特罗凯

什么是特罗凯,怎么使用?

特罗凯是处方药用于治疗无症状小细胞肺癌和胰腺癌。特罗凯可以单独使用或与其他药物。

特罗凯属于一种叫抗肿瘤的药物,酪氨酸激酶抑制剂;抗肿瘤药,表皮生长因子受体抑制剂。

现在还不知道如果特罗凯是安全有效的。

特罗凯的可能副作用是什么?

特罗凯可能会导致严重的副作用,包括:

• 荨麻疹,
• 呼吸困难,
• 肿胀的脸,嘴唇、舌头或喉咙,
• 发烧,
• 喉咙痛,
• 燃烧的眼睛,
• 皮肤疼痛,
• 红色或紫色皮疹水泡和脱皮,
• 突然胸部疼痛或不适,
• 喘息,
• 干咳,
• 呼吸短促,
• 严重的胃痛,
• 发烧,
• 发冷、
• 咳血,
• 严重的恶心、
• 呕吐,
• 腹泻,
• 眼睛痛,
• 刺激眼睛,
• 视力问题,
• 胸部疼痛或压力,
• 蔓延到你的下巴或疼痛肩膀,
• 恶心,
• 出汗,
• 突然麻木或无力(特别是身体的一侧),
• 突然剧烈头痛,
• 口齿不清,
• 平衡问题,
• 很少或没有排尿,
• 肿胀,
• 快速体重增加(尤其是你的脸和肚子),
• 尿色深,
• 皮肤或眼睛发黄(黄疸)

得到医疗帮助,如果你有任何上述症状。

特罗凯的最常见的副作用包括:

• 恶心,
• 呕吐,
• 腹泻,
• 食欲不振,
• 咳嗽,
• 呼吸困难,
• 皮疹,
• 软弱,
• 疲劳

告诉医生,如果你有任何副作用困扰你或不消失。

这些都不是特罗凯的所有可能的副作用。有关更多信息,问你的医生或药剂师。

打电话给你的医生对医学建议的副作用。你可能会报告副作用食品及药物管理局FDA在1 - 800 - 1088。

描述

激酶抑制剂,特罗凯(埃罗替尼)是一种与化学名称quinazolinamine N - (3-ethynylphenyl) 6、7-bis 4-quinazolinamine (2-methoxyethoxy)。特罗凯含有盐酸埃罗替尼作为盐结构式如下:

盐酸埃罗替尼的分子式C₂₂H₂₃N₃O₄.HCl和分子量为429.90。分子的pKa 5.42 25°C。盐酸埃罗替尼非常略溶于水,微溶于甲醇,几乎不溶于乙腈、丙酮、乙酸乙酯和正己烷。

盐酸埃罗替尼的水溶解度取决于酸度与增加的溶解度小于5的质子化作用的次要的胺。pH值在1.4到9.6范围,最大溶解度约为0.4毫克/毫升发生在pH值约为2。

特罗凯平板电脑口服药可用三个剂型包含盐酸埃罗替尼(27.3毫克,109.3毫克和163.9毫克)相当于25毫克,100毫克和150毫克埃罗替尼及以下活性成分:乳糖一水,hypromellose,羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、月桂醇硫酸酯钠盐和二氧化钛。颜色的平板电脑也含有微量添加剂,包括使用# 6(仅25 mg)产品标识。

迹象

非小细胞肺癌(NSCLC)

特罗凯®表示

• 转移患者的治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤有表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)外显子19删除或外显子21 (L858R)替换突变被fda批准的测试接收一线,维护,或第二或更多线治疗后进展后至少一个之前化疗方案(见临床研究]。

使用的局限性

• 特罗凯的安全性和有效性尚未建立与非小细胞肺癌患者的肿瘤有其他的表皮生长因子受体突变(见临床研究]。
• 特罗凯不推荐用于结合以铂为基础的化疗(见临床研究]。

胰腺癌

特罗凯联合吉西他滨表示局部晚期患者的一线治疗,不可切除的或转移性胰腺癌(见临床研究]。

剂量和管理

转移性非小细胞肺癌患者的选择

选择患者治疗转移性非小细胞肺癌的特罗凯基于存在EGFR外显子19删除或外显子21 (L858R)替换突变肿瘤或血浆标本(见临床研究]。如果没有发现这些突变在血浆标本,检测肿瘤组织如果可用。fda批准的测试信息的检测在非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变可以在:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

推荐剂量,非小细胞肺癌

非小细胞肺癌的每日推荐剂量的特罗凯是150毫克空腹服用,即。前至少一个小时或两个小时后食品的摄入。治疗应持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。

推荐剂量,胰腺癌

胰腺癌的推荐剂量特罗凯是100毫克每日服用一次与吉西他滨相结合。空腹接受特罗凯。,at least one hour before or two hours after the ingestion of food. Treatment should continue until disease progression or unacceptable toxicity occurs [see临床研究]。

剂量的修改

不良反应
肺__	间质性肺病(ILD)	停止特罗凯
	在诊断评估ILD的可能性	保留特罗凯*
肝__	严重的肝毒性,在三周内不显著提高或解决	停止特罗凯
	在预先存在的肝损伤或胆道梗阻患者转氨酶值的两倍的胆红素或三倍基线	保留特罗凯*和考虑停药
	在没有预先存在的肝损伤患者总胆红素含量的上限大于3倍正常或转氨酶正常的上限大于5倍	保留特罗凯*和考虑停药
肾__	严重(CTCAE 3到4年级)肾毒性	保留特罗凯*和考虑停药
胃肠道__	胃肠道穿孔	停止特罗凯
	持久的严重腹泻不回应医疗管理(例如,洛派丁胺)	保留特罗凯*
皮肤__	严重的大泡的,起泡或去死皮条件	停止特罗凯
	严重的皮疹不适应医疗管理	保留特罗凯*
眼__	角膜穿孔或严重的溃疡	停止特罗凯
	角膜炎的(NCI-CTC 4.0版)3 - 4级或2级持续超过2周	保留特罗凯*
	眼痛等急性/眼部疾病恶化	保留特罗凯*和考虑停药
药物的相互作用
CYP3A4抑制剂‡	如果出现严重反应伴随使用强大的CYP3A4抑制剂(如atazanavir、克拉霉素、indinavir、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦,例如saquinavir, telithromycin, troleandomycin(道),伏立康唑,葡萄柚或者葡萄柚汁)或当使用与抑制剂CYP3A4和CYP1A2(例如,环丙沙星)	减少50毫克的特罗凯衰减;如果可能的话,避免同时使用
‡CYP3A4诱发者	伴随使用CYP3A4诱导物,如利福平、利福,rifapentine、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草	特罗凯增加50毫克增加间隔2周最高450毫克的容忍。如果可能的话,避免同时使用
并发吸烟‡§	并发吸烟	特罗凯增加50毫克增加间隔2周最多300毫克。立即减少剂量的特罗凯的推荐剂量(150毫克或100毫克每天)后停止吸烟
质子泵抑制剂	分离剂不能消除由于质子泵抑制剂的交互影响上消化道的pH值在较长时间内	如果可能的话,避免同时使用
H2-recep1tor拮抗剂	如果用一个H2-receptor拮抗剂如雷尼替丁治疗是必需的,独立的剂量。	特罗凯必须采取10小时后H2-receptor拮抗剂剂量和至少2小时前下一个剂量的H2-receptor拮抗剂
抗酸药	抗酸药对埃罗替尼药物动力学的影响没有被评估。	抗酸剂剂量和特罗凯剂量应相隔几个小时,如果一个抗酸剂是必要的
†看到更多信息警告和预防措施。 *减少50毫克的特罗凯衰减时重新启动治疗后拒绝治疗dose-limiting毒性,解决了基线或等级≤1。 ‡看到更多信息药物的相互作用。 §看到更多信息临床药理学。

如何提供

剂型和力量

25毫克片剂:圆形,两面凸的脸和直边,白色涂层,印在橙色的“T”和“25”,一边在另一边。

100毫克片剂:圆形,两面凸的脸和直边,白色涂层,印在灰色的“T”和“100”,一边在另一边。

150毫克片剂:圆形,两面凸的脸和直边,白色涂层,印在栗色与“T”和“150”,一边在另一边。

储存和处理

25毫克片剂:圆形,两面凸的脸和直边,白色涂层,印在橙色的“T”和“25”一边和另一边平原;中提供:30瓶:国防委员会50242-062-01

100毫克片剂:圆形,两面凸的脸和直边,白色涂层,印在灰色的“T”和“100”一边和另一边平原;中提供:30瓶:国防委员会50242-063-01

150毫克片剂:圆形,两面凸的脸和直边,白色涂层,印在栗色与“T”和“150”一边和另一边平原;中提供:30瓶:国防委员会50242-064-01

商店在25°C (77°F);远足允许15°C -30°C (59°F (-86°F)。看到USP室温控制。

制造:OSI制药、有限责任公司、诺斯布鲁克IL 60062年阿斯特拉制药公司的子公司,公司产品的日本和意大利——看到瓶标签。分布:美国基因泰克公司、罗氏集团的一员,1 DNA,南旧金山94080 - 4990。修改:2016年10月

副作用

以下严重的不良反应,其中可能包括死亡,更详细地讨论了其他部分的标签:

• 间质性肺病(ILD)(见警告和预防措施]
• 肾功能衰竭(见警告和预防措施]
• 肝毒性有或没有肝损伤(见警告和预防措施]
• 胃肠道穿孔(见警告和预防措施]
• 大泡的和皮肤表皮剥脱的障碍(见警告和预防措施]
• 脑血管意外(见警告和预防措施]
• Microangiopathic溶血性贫血与血小板减少症(见警告和预防措施]
• 眼部疾病(见警告和预防措施]
• 出血病人服用华法林(见警告和预防措施]

临床试验经验

因为临床试验是在不同条件下进行的,不良反应率的临床试验中观察到药物相比,不能直接在另一种药物的临床试验,可能不会反映在实践中观察到的水平。

安全性评价的特罗凯是基于超过1200癌症患者接受特罗凯作为单一疗法,超过300名患者接受特罗凯100或150毫克加吉西他滨,和1228年与其他化疗病人同时接受特罗凯。最常见的不良反应与特罗凯是皮疹和腹泻通常发生在治疗的第一个月。皮疹和腹泻的发生率的临床研究治疗非小细胞肺癌和特罗凯胰腺癌70%,皮疹为42%,腹泻。

非小细胞肺癌

一线治疗的患者表皮生长因子受体突变

最常见的(≥30%)不良反应在TARCEVA-treated患者腹泻,衰弱、皮疹、咳嗽、呼吸困难,食欲下降。TARCEVA-treated患者出现皮疹的平均时间是15天,腹泻发病时间的中位数是32天。

最常见的3 - 4级不良反应在TARCEVA-treated患者皮疹和腹泻。

剂量中断或减少因不良反应发生在TARCEVA-treated患者的37%,和14.3%的TARCEVA-treated患者中断治疗不良反应。在TARCEVA-treated患者中,最常报道的不良反应导致剂量修改是皮疹(13%)、腹泻(10%),和无力(3.6%)。

研究1的常见不良反应,发生在至少10%的患者接受特罗凯化疗和≥5%的增加TARCEVA-treated集团,是由国家癌症研究所常见毒性分级标准版本3.0(不良事件NCI表1中-CTCAE v3.0)等级。特罗凯治疗持续时间的中位数是9.6个月研究1。

表1:不良反应的发生率≥10%,增加≥5% TARCEVA-Treated组(研究1)

不良反应	特罗凯 N = 84		化疗__ N = 83
	所有成绩%	等级3 - 4%	所有成绩%	等级3 - 4%
皮疹‡	85年	14	5	0
腹泻	62年	5	21	1
咳嗽	48	1	40	0
呼吸困难	45	8	30.	4
干燥的皮肤	21	1	2	0
背部疼痛	19	2	5	0
胸部疼痛	18	1	12	0
结膜炎	18	0	0	0
粘膜炎症	18	1	6	0
瘙痒	16	0	1	0
甲沟炎	14	0	0	0
关节痛	13	1	6	1
肌肉骨骼疼痛	11	1	1	0
__以铂为基础的化疗(顺铂或卡铂和吉西他滨或多西他赛)。 ‡皮疹作为复合术语包括皮疹、粉刺、毛囊炎、红斑、acneiform皮炎,皮炎,palmar-plantar erythrodysesthesia综合症,表皮剥脱的皮疹,皮疹,红斑疹痒的皮肤毒性、湿疹、滤泡疹、皮肤溃疡。

肝毒性:TARCEVA-treated病人经历了致命的肝衰竭和四个额外的患者3 - 4年级肝脏在研究1(见测试异常警告和预防措施]。

维持治疗

不管因果关系的不良反应,患者发生在至少3%的单特罗凯在150毫克和至少3%通常在安慰剂组随机维护试验(研究3)由NCI-CTCAE v3.0年级总结在表2中。

最常见的不良反应患者接受单特罗凯150毫克是皮疹和腹泻。3 - 4年级皮疹和腹泻发生在9%和2%,分别在TARCEVA-treated病人。皮疹和腹泻导致研究中止TARCEVA-treated病人的1%和0.5%,分别。剂量减少或中断皮疹和腹泻5%和3%的病人,需要分别。TARCEVA-treated患者出现皮疹的平均时间是10天,出现腹泻和中值时间是15天。

表2:非小细胞肺癌维护研究:不良反应发生的发生率≥10%,增加≥5%单特罗凯组相比安慰剂组(研究3)

不良反应	特罗凯 N = 433			安慰剂 N = 445
	任何年级的%	品位3%	品位4%	任何年级的%	品位3%	品位4%
皮疹__	60	9	0	9	0	0
腹泻	20.	2	0	4	0	0
†皮疹作为复合术语包括:皮疹、痤疮,acneiform皮炎,皮肤裂缝,红斑、丘疹的皮疹,皮疹一般,痒的皮疹,皮肤表皮脱落,荨麻疹、皮炎、湿疹、表皮剥脱的皮疹,表皮剥脱的皮炎,疖,黄斑皮疹,脓疱的皮疹,皮肤色素沉着过度、皮肤反应、皮肤溃疡。

观察肝测试异常包括ALT升高在2级或更严重的TARCEVA-treated患者和1%的安慰剂治疗患者的3%。2级及以上胆红素海拔TARCEVA-treated观察到5%的患者,在安慰剂组(参见< 1%剂量和管理和警告和预防措施]。

二/三线治疗

不管因果关系的不良反应,患者发生在至少10%的单特罗凯在150毫克和至少5%经常比安慰剂组与非小细胞肺癌患者的随机试验的总结,NCI-CTC v2.0年级在表3中。

这类患者中最常见的不良反应有皮疹和腹泻。3 - 4年级皮疹和腹泻发生在9%和6%,分别在TARCEVA-treated病人。每个导致皮疹和腹泻研究中止TARCEVA-treated病人的1%。百分之六和1%的患者需要的剂量减少为皮疹和腹泻,分别。皮疹的发病时间中位数是8天,和腹泻的发病时间中位数是12天。

表3:非小细胞肺癌二线/三线研究行:不良反应发生,发生率≥10%,增加≥5%单特罗凯组相比安慰剂组(研究4)

不良反应	特罗凯150毫克 N = 485			安慰剂 N = 242
	任何年级的%	品位3%	品位4%	任何年级的%	品位3%	品位4%
皮疹__	75年	8	< 1	17	0	0
腹泻	54	6	< 1	18	< 1	0
厌食症	52	8	1	38	5	< 1
疲劳	52	14	4	45	16	4
呼吸困难	41	17	11	35	15	11
恶心	33	3	0	24	2	0
感染	24	4	0	15	2	0
性口炎	17	< 1	0	3	0	0
瘙痒	13	< 1	0	5	0	0
干燥的皮肤	12	0	0	4	0	0
结膜炎	12	< 1	0	2	< 1	0
角膜结膜炎新铸的卢比	12	0	0	3	0	0
†皮疹作为复合术语包括:皮疹、palmar-plantar erythrodysesthesia综合症,痤疮,皮肤病,色素紊乱,红斑,皮肤溃疡,表皮剥脱的皮炎,丘疹的皮疹,皮肤脱屑。

肝功能检查异常(包括升高丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素)被观察到在病人接受单特罗凯150毫克。这些地区主要瞬态或与肝转移相关。2级(> 2.5 - 5.0倍上限正常(ULN)]的ALT升高发生在4%,< 1%的特罗凯和安慰剂治疗患者,分别。三年级(> 5.0 - 20.0 x ULN)中,并未观察到海拔TARCEVA-treated病人。特罗凯剂量应中断或停止是否严重(见肝功能的变化剂量和管理]。

并发胰腺癌特罗凯管理与吉西他滨

这是一个随机、双盲、安慰剂对照的研究,特罗凯(150毫克或100毫克每天)或安慰剂加吉西他滨(1000毫克/ m²通过静脉输液)在局部晚期患者,不可切除的或转移性胰腺癌(研究5)。安全人口由282埃罗替尼组的患者(259 100毫克组和23 150毫克组)和280例安慰剂组(256 100毫克组和24 150毫克组)。

不良反应发生的至少10%的患者接受特罗凯100毫克加吉西他滨在胰腺癌患者的随机试验(研究5)分级根据NCI-CTC v2.0在表4。

最常见的不良反应在胰腺癌患者接受特罗凯100毫克加吉西他滨是疲劳,皮疹,恶心,厌食症和腹泻。特罗凯+吉西他滨的手臂,年级3 - 4皮疹和腹泻都在5%的病人。皮疹和腹泻的发病时间中位数是10天,15天,分别。皮疹和腹泻导致剂量减少2%的病人,并导致中止研究多达1%的病人接受特罗凯+吉西他滨。严重不良反应(≥3年级NCI-CTC)特罗凯+吉西他滨组发生率< 5%晕厥心律失常,肠梗阻,胰腺炎,溶血性贫血包括microangiopathic溶血性贫血和血小板减少症,心肌梗死/缺血、脑血管意外,包括脑出血和肾功能不全(见警告和预防措施]。

150毫克组与较高的某些职业专用的不良反应包括皮疹,需要更频繁的剂量减少或中断。

表4:不良反应发生,发生率≥10%,增加TARCEVA-Treated≥5%的胰腺癌患者:100毫克组(研究5)

不良反应	特罗凯+吉西他滨1000毫克/ m²IV N = 259			安慰剂+吉西他滨1000毫克/ m²IV N = 256
	任何年级的%	品位3%	品位4%	任何年级的%	品位3%	品位4%
皮疹__	70年	5	0	30.	1	0
腹泻	48	5	< 1	36	2	0
减少重量	39	2	0	29日	< 1	0
感染*	39	13	3	30.	9	2
发热	36	3	0	30.	4	0
性口炎	22	< 1	0	12	0	0
抑郁症	19	2	0	14	< 1	0
咳嗽	16	0	0	11	0	0
头痛	15	< 1	0	10	0	0
*感染作为复合术语包括感染不明病原体以及细菌(包括衣原体、立克次体、分枝杆菌、支原体),寄生(包括蠕虫、ectoparasitic和原生动物的),病毒和真菌感染性疾病。 †皮疹作为复合术语包括:皮疹、palmar-plantar erythrodysesthesia综合症,色素紊乱,acneiform皮炎、毛囊炎、光敏性反应,史蒂文斯—约翰逊综合征、荨麻疹、红斑的皮疹,皮肤病,皮肤溃疡。

10例(4%)在特罗凯/吉西他滨组和3例(1%),安慰剂/吉西他滨组开发的深静脉血栓形成。3或4年级的总体发病率血栓事件,包括深静脉血栓形成,特罗凯+吉西他滨为9%,安慰剂组11% +吉西他滨。

肝脏测试异常的发生率(≥2级)提供了研究5(见表5剂量和管理和警告和预防措施]。

表5:肝脏测试胰腺癌患者的异常:100毫克组(研究5)

	特罗凯+吉西他滨1000毫克/ m²IV N = 259			安慰剂+吉西他滨1000毫克/ m²IV N = 256
	2级	三年级	4级	2级	三年级	4级
胆红素	17%	10%	< 1%	11%	10%	3%
ALT	31%	13%	< 1%	22%	9%	0%
AST	24%	10%	< 1%	19%	9%	0%

非小细胞肺癌和胰腺癌适应症:选择低频不良反应

胃肠道功能紊乱

消化道出血病例(包括死亡)已报告,一些与伴随的华法林或有关非甾体抗炎药政府(见警告和预防措施和药物的相互作用]。这些不良反应报告为消化性溃疡出血(胃炎胃十二指肠溃疡),吐血,便血,黑粪症和出血可能结肠炎。

上市后经验

以下不良反应已确定在批准后使用特罗凯。因为这些反应报告自愿从人口的不确定的大小,并不总是能够可靠地估计他们的频率或建立一个因果关系暴露于药物。

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌病,包括横纹肌溶解,结合他汀类药物治疗

眼部疾病:眼部炎症包括葡萄膜炎

药物的相互作用

CYP3A4抑制剂

与强大的CYP3A4抑制剂或合并施打特罗凯联合CYP3A4和CYP1A2抑制剂埃罗替尼增加曝光。埃罗替尼是主要由CYP3A4代谢CYP1A2和一定程度上的。埃罗替尼增加暴露的风险可能会增加相关敞口毒性(见临床药理学]。

避免与强co-administering特罗凯CYP3A4抑制剂(如boceprevir、克拉霉素、conivaptan indinavir,伊曲康唑,酮康唑,lopinavir /例如奈法唑酮、奈非那韦,泊沙康唑,例如saquinavir, telithromycin,伏立康唑,葡萄柚和葡萄柚汁)或结合CYP3A4和CYP1A2抑制剂(如环丙沙星)。减少特罗凯剂量co-administering时强大的CYP3A4抑制剂或联合CYP3A4,如果合并施打是不可避免的(参见CYP1A2抑制剂剂量和管理]。

CYP3A4诱导物

前预处理的CYP3A4诱导物特罗凯埃罗替尼曝光(见减少临床药理学]。增加特罗凯剂量如果与CYP3A4抗病诱导剂(如卡马西平、苯妥英、利福平、利福,rifapentine,苯巴比妥和圣约翰草)是不可避免的(见剂量和管理]。

CYP1A2抗病诱导剂和吸烟

香烟吸烟降低埃罗替尼曝光。避免吸烟烟草(CYP1A2诱导物)和避免同时使用的特罗凯温和CYP1A2抗病诱导剂(如teriflunomide,利福平或苯妥英)。增加吸烟的特罗凯剂量的病人或者当与温和CYP1A2诱导物是不可避免的(见剂量和管理和临床药理学]。

药物增加胃的pH值

合并施打特罗凯与质子泵抑制剂(如奥美拉唑)和h2受体拮抗剂(如雷尼替丁)埃罗替尼曝光(见减少临床药理学]。质子泵抑制剂,尽可能避免同时使用。H2受体拮抗剂抗酸药,修改剂量时间表(见剂量和管理]。增加剂量的特罗凯当流行性流感减毒活疫苗胃PH值提升代理商不可能弥补的损失风险。

抗凝血剂

与coumarin-derived抗凝血剂,包括华法林,导致增加国际标准化比值(INR)和出血不良反应,在某些情况下是致命的,已报告的病人接受特罗凯。定期监测凝血酶原时间或者在病人服用INR coumarin-derived抗凝血剂。特罗凯不推荐(见剂量修改警告和预防措施和不良反应]。

警告

包括的一部分预防措施部分。

预防措施

间质性肺病(ILD)

严重的ILD的病例,其中包括死亡病例,可以用特罗凯治疗发生。ILD的总体发病率约32000 TARCEVA-treated患者与并发控制的研究和研究化疗大约是1.1%。ILD患者,出现症状是5天到9个多月(平均39天)后启动特罗凯疗法。

保留特罗凯急性发作的新的或进步原因不明的肺等症状呼吸困难、咳嗽和发烧等待诊断评估。如果ILD被证实,永久停止特罗凯(见剂量和管理]。

肾功能衰竭

肝肾综合征,严重急性肾功能衰竭包括死亡病例,用特罗凯治疗肾功能不全可以发生。可能出现肾功能衰竭恶化的潜在基线肝损伤或严重脱水。严重肾功能损害的发生率汇集在3单一疗法肺癌研究特罗凯武器的0.5%和0.8%,控制武器。肾功能损害的发生率胰腺癌研究特罗凯的1.4% +吉西他滨的胳膊,控制臂的0.4%。保留特罗凯发展严重肾功能损害患者直到解决肾毒性。执行定期监测肾功能和血清电解质在治疗特罗凯(见不良反应和剂量和管理]。

肝毒性有或没有肝损伤

肝衰竭和肝肾综合征,包括致命的情况下,可以用特罗凯治疗患者发生肝脏功能正常;肝毒性的风险增加患者的基线肝损伤。在临床研究对中度到重度肝损伤患者被排除在外,合并肝衰竭的发生率3单药治疗肺癌研究特罗凯武器的0.4%和0%,控制武器。肝衰竭的发生率在胰腺癌研究特罗凯是0.4% +吉西他滨的胳膊,控制臂的0.4%。在药代动力学研究在15个患者中度肝损害(儿童B)与显著的肝脏肿瘤负荷,10的15个患者死亡的最后30天内特罗凯剂量。一个病人死于肝肾综合征,1例死于迅速发展肝衰竭剩下的8个病人死于进步的疾病。六出10个病人死于基线总胆红素> 3 x ULN。

执行周期性的肝脏测试(转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶)治疗期间特罗凯。需要增加的频率监测肝功能对预先存在的肝损伤患者或胆道梗阻。保留在没有预先存在的肝损伤患者特罗凯总胆红素含量的上限大于3倍正常或转氨酶正常的上限大于5倍。保留特罗凯在预先存在的肝损伤或胆道梗阻患者转氨酶值的两倍的胆红素或三倍基线。停止特罗凯在病人的肝测试异常会议上面的标准不显著提高或解决在三周内(见剂量和管理和临床药理学]。

胃肠道穿孔

胃肠道穿孔,包括致命的情况下,可以用特罗凯治疗发生。患者伴随的抗血管生成剂、糖皮质激素,非甾体抗炎药或taxane-based化疗,或之前的历史消化性溃疡或憩室的疾病可能穿孔的风险增加(见不良反应]。胃肠道穿孔的发生率汇集在3单药治疗肺癌研究特罗凯武器的0.2%和0.1%,控制武器。胃肠道穿孔的发生率在胰腺癌研究特罗凯是0.4% +吉西他滨的胳膊,控制臂的0%。永远停止在胃肠道穿孔患者(见特罗凯剂量和管理]。

大疱的表皮剥脱的皮肤疾病

大泡的皮肤,引起水泡和表皮剥脱的条件,包括案例暗示史蒂文斯—约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症,这在某些情况下是致命的,可以用特罗凯治疗(见出现不良反应]。池大疱的发病率和皮肤表皮剥脱的障碍3单药治疗肺癌研究的特罗凯武器的1.2%和0%,控制武器。大疱表皮剥脱的皮肤疾病的发病率在胰腺癌研究特罗凯是0.4% +吉西他滨的胳膊,控制臂的0%。停止特罗凯如果病人治疗大疱的发展严重,起泡或去死皮条件(见剂量和管理]。

脑血管意外

在胰脏癌试验中,七个特罗凯/吉西他滨组患者出现脑血管意外(发生率:2.5%)。其中一个是出血性和是唯一的致命事件。相比之下,安慰剂/吉西他滨组没有脑血管意外。的总发病率脑血管意外3单药治疗肺癌研究的特罗凯武器的0.6%,不高于观察控制武器。

Microangiopathic溶血性贫血和血小板减少

汇集microangiopathic发病率溶血性贫血与血小板减少症3单药治疗肺癌研究的特罗凯武器的0%和0.1%,控制武器。microangiopathic的发病率溶血性贫血血小板减少症的特罗凯胰腺癌研究1.4% +吉西他滨的胳膊,控制臂的0%。

眼部疾病

减少生产,异常睫毛增长,角膜结膜炎新铸的卢比或角膜炎可以用特罗凯发生治疗和可能导致角膜穿孔或溃疡(看到了吗不良反应]。汇集眼部疾病的发病率3单药治疗肺癌研究特罗凯武器的17.8%和4%,控制武器。眼部疾病的发病率在胰腺癌研究特罗凯是12.8% +吉西他滨的胳膊,控制臂的11.4%。中断或中止特罗凯治疗如果患者存在急性恶化或眼睛疼痛(见等眼部疾病剂量和管理]。

出血的病人服用华法林

严重和致命出血与国际标准化比率(INR)海拔可能发生当特罗凯和华法令阻凝剂同时服用。定期监测凝血酶原时间和INR特罗凯治疗期间病人服用华法林或其他coumarin-derivative抗凝剂(见不良反应和药物的相互作用]。

Embryo-fetal毒性

基于动物数据及其作用机制,特罗凯可导致胎儿的伤害当管理一个怀孕的女人。当在器官形成过程中,埃罗替尼管理导致embryo-fetal杀伤力,堕胎在兔子的风险敞口约3倍暴露在人类每日推荐剂量150毫克。建议孕妇对胎儿的潜在风险。

建议女性的生殖潜力使用有效的避孕治疗期间和之后的一个月的最后剂量特罗凯(见使用在特定的人群,临床药理学]。

临床前毒理学

致癌作用、诱变、生育能力的障碍

在小鼠和大鼠进行的两年致癌性研究埃罗替尼在口服剂量的小鼠60毫克/公斤/天,在雌性老鼠5毫克/公斤/天,在雄性老鼠和10毫克/公斤/天。这些研究都为阴性致癌发现。暴露在老鼠在最高剂量测试大约是10倍暴露在人类埃罗替尼剂量150毫克/天。雄性老鼠的最高剂量评估导致曝光两倍的人类和曝光测试最高剂量的雌性老鼠略低于人类。

埃罗替尼并没有引起一系列基因损害,在体外实验中(细菌变异,人类淋巴细胞染色体畸变和哺乳动物细胞基因突变)和在活的有机体内鼠标骨髓微核测试。

埃罗替尼不损害生育能力男性或女性老鼠。

使用在特定的人群

怀孕

风险概述

基于动物数据及其作用机制,特罗凯可导致胎儿的伤害当管理一个怀孕的女人。有限的可用数据使用特罗凯孕妇并不足以通知重大出生缺陷的风险流产。当在器官形成过程中,埃罗替尼管理导致embryo-fetal杀伤力和堕胎在兔子暴露大约3倍暴露人类每日推荐剂量150毫克。建议孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国一般人群,估计背景主要出生缺陷和流产的风险临床公认怀孕2 - 4%和15 - 20%,分别。

数据

动物的数据

埃罗替尼已被证明导致母体毒性导致embryo-fetal杀伤力和堕胎在兔子在剂量器官发生期间,导致血浆药物浓度大约3倍达到推荐剂量的人类在每日150毫克剂量(auc)。在同一时期,没有增加embryo-fetal杀伤力或流产的发生率在兔子和老鼠在剂量导致曝光约等于那些在人类每日推荐剂量。在一个独立的生育研究雌性老鼠接受30毫克/ m²/天或60毫克/ m²/天(0.3或0.7倍每日推荐剂量,在毫克/ m²的基础上)的埃罗替尼有一个早期的吸收增加,导致胎儿生活的数量减少。

没有产生畸形的效果观察与埃罗替尼在兔子和老鼠给器官发生在剂量600毫克/ m²/天兔子(3倍人类血浆药物浓度为150毫克/天)和60毫克/ m²/天的老鼠(0.7倍的推荐剂量150毫克/天在mg / m²的基础上)。

泌乳

风险概述

没有数据在母乳,埃罗替尼的存在或埃罗替尼的影响母乳喂养的婴儿或牛奶产量。因为潜在的严重不良反应在母乳喂养的婴儿从特罗凯,包括间质性肺疾病、肝毒性,大疱的表皮剥脱的皮肤疾病,microangiopathic溶血性贫血和血小板减少,眼部疾病和腹泻。建议哺乳期妇女接受特罗凯,治疗期间不进行母乳喂养2周后最终的剂量。

女性和男性的生殖潜力

避孕

女性

特罗凯可导致胎儿的伤害当管理一个孕妇(见使用在特定的人群]。建议女性的生殖潜力使用有效的避孕治疗期间特罗凯和后一个月最后一个剂量的特罗凯。

儿童使用

特罗凯在儿科患者的安全性和有效性尚未建立。

在一个非盲、多中心试验,25儿科患者(平均年龄14年,3年)与复发性或难治性室管膜瘤被随机分配(1:1)特罗凯和依托泊苷。13名患者接受特罗凯的剂量85毫克/ m²/天口头直到疾病进展,死亡,病人要求,研究者决定停止研究药物,或无法忍受的毒性。4名患者疾病进展后随机依托泊苷也接受特罗凯。这次审判是过早终止缺乏有效性;没有客观的反应这些17 TARCEVA-treated病人中观察到。

没有新的不良事件被确定在儿科人口。

基于人口药物动力学分析在105年进行的儿科患者(2至21岁)与癌症、几何均值的估计CL / F /BSA(明显间隙规范化的身体表面积)可比在三个年龄段:2 - 6年(n = 29), 7 - 16年(n = 59),年17 - 21和区间(n = 17)。

老年使用

1297年临床研究受试者的特罗凯治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的40%是65岁以上,10%是75岁以上。没有观察到整体安全性或有效性的差异之间的主题65岁以上,65岁以下。

肝损伤

肝衰竭和肝肾综合征,包括致命的情况下,可以用特罗凯治疗患者发生肝脏功能正常;肝毒性的风险增加患者的基线肝损伤(见警告和预防措施,不良反应,剂量和管理]。监测患者肝损伤(总胆红素大于上限(ULN)或正常的儿童,B和C)在治疗期间特罗凯。治疗应该使用特罗凯增加监测患者总胆红素大于3 x ULN(见警告和预防措施,不良反应,剂量和管理]。

过量

保留特罗凯过量或疑似患者过量和研究所有症状的治疗。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

的作用机制

表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)表达在细胞表面的正常和肿瘤细胞。在某些肿瘤细胞信号通过这种受体在肿瘤细胞生存和增殖中发挥作用无论EGFR突变状态。埃罗替尼可逆地抑制EGFR激酶活性,防止自身磷酸化酪氨酸残留的受体,从而抑制下游信号。埃罗替尼绑定亲和力对表皮生长因子受体外显子19删除或外显子21 L858R突变是高于野生型受体的亲和力。埃罗替尼抑制酪氨酸激酶受体尚未完全特征。

药物动力学

吸收

埃罗替尼约60%口服后吸收。等离子体峰值水平发生给药后4小时。

食物的影响

食品增加了埃罗替尼的生物利用度约为100%。

分布

埃罗替尼是93%的蛋白质绑定到血浆白蛋白和alpha -酸性糖蛋白(亚美大陆煤层气有限公司)。

埃罗替尼的表观分布容积232升。

消除

埃罗替尼与平均消除半衰期36.2小时的病人接受单药特罗凯第二/第三行方案。时间达到稳态血浆浓度因此需要7 - 8天。

新陈代谢

埃罗替尼是主要由CYP3A4代谢CYP1A2和(在较小程度上,和肝外同种型CYP1A1、在体外。

排泄

100毫克口服剂量后,粪便中91%的剂量是恢复:83%(1%的剂量作为完整的家长)8%,尿(0.3%的剂量作为完整的家长)。

特定的人群

无论是年龄、体重、性别有临床显著影响的系统性暴露在非小细胞肺癌患者接受单药特罗凯埃罗替尼二/三线治疗或维持治疗,并在胰腺癌病人埃罗替尼+吉西他滨。特罗凯在肾功能不全患者的药物动力学是未知的。

肝损伤患者

在体外和在活的有机体内证据表明,埃罗替尼主要由肝脏清除。然而,埃罗替尼接触类似中度肝脏功能受损患者(儿童B)与患者足够的肝脏功能包括原发性肝癌或肝转移患者。

病人吸烟香烟

在健康志愿者单剂量药物动力学试验,香烟吸烟(中CYP1A2诱导物)埃罗替尼间隙和减少埃罗替尼AUC0-inf增加了64% (95% CI, 46 - 76%)与前/从不吸烟者相比,吸烟者。在非小细胞肺癌试验、吸烟者达到埃罗替尼稳态槽等离子体浓度大约是2倍不到前吸烟者或从不吸烟的患者。这种效果是伴随着明显的埃罗替尼等离子体间隙的增加了24%。在另一项研究是在非小细胞肺癌患者进行目前的吸烟者,在稳态药代动力学分析表明增加dose-proportional埃罗替尼特罗凯剂量时暴露增加从150毫克到300毫克。(见剂量和管理,药物的相互作用和患者信息]。

药物相互作用研究

合并施打吉西他滨对埃罗替尼等离子体间隙没有影响。

CYP3A4抑制剂

与一个强大的CYP3A4抑制剂酮康唑,埃罗替尼AUC增加了67%。与联合CYP3A4和CYP1A2抑制剂,环丙沙星,埃罗替尼曝光(AUC)增加了39%,埃罗替尼最大浓度(Cmax)增加了17%。(见剂量的修改,药物的相互作用]。

CYP3A4诱导物

预处理CYP3A4诱导物利福平,7 - 11天特罗凯之前,埃罗替尼AUC 58%至80%(见减少剂量的修改,药物的相互作用]。

CYP1A2抗病诱导剂或吸烟

看到具体数量部分(见剂量的修改,药物的相互作用]。

药物,增加胃的pH值

埃罗替尼溶解度是酸碱依赖和减少增加。当一个质子泵抑制剂(奥美拉唑)流行性流感减毒活疫苗与埃罗替尼特罗凯暴露(AUC)下降了46%,埃罗替尼最大浓度(Cmax)下降了61%。特罗凯管理时2小时后300毫克剂量的h2受体拮抗剂(雷尼替丁),埃罗替尼AUC降低了33%,埃罗替尼Cmax降低了54%。当特罗凯是管理与雷尼替丁150毫克每天两次(至少10 h后以前的雷尼替丁晚上雷尼替丁前剂量和2 h早晨剂量),埃罗替尼AUC下降了15%,下降了17%(见埃罗替尼Cmax剂量的修改,药物的相互作用]。

临床研究

非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗表皮生长因子受体突变

研究1

特罗凯作为单一疗法的安全性和有效性的一线治疗转移性非小细胞肺癌患者包含EGFR外显子19删除或外显子21 (L858R)替换突变是研究1中演示,一个随机、非盲、在欧洲进行的临床试验。一百七十四(174)白人患者随机1:1收到埃罗替尼150毫克每天一次,直到疾病进展(n = 86)、四周期标准的以铂为基础的紧身上衣化疗(n = 88);标准化疗方案顺铂加吉西他滨,顺铂加多烯紫杉醇,卡铂+吉西他滨,卡铂+多烯紫杉醇。测量成果的主要功效是无进展生存(PFS),由调查员评估。随机化分层的表皮生长因子受体突变(外显子19删除或外显子21 (L858R)替换)和东部合作肿瘤组性能状态(ECOGPS)(0与1和2)。EGFR突变状态检查和登记的患者是由临床试验测定(CTA)。肿瘤样本134名患者(69例埃罗替尼的手臂和65名患者化疗的手臂)由fda批准的同伴诊断进行回顾性分析,cobas®EGFR突变测试。

基线人口的整体研究人群是:女性(72%)、白(99%),年龄≥65岁(51%)、ECOG PS 1(53%),与ECOG PS 0(33%),和ECOG PS 2(14%)、当前吸烟者(11%)、past-smoker(20%),而且从不吸烟者(69%)。疾病特征阶段希望与四期93%和7%胸腔积液机密的美国癌症联合委员会(与第六版),93%腺癌,66%的外显子19 21外显子缺失突变和34% (L858R)点突变CTA。

显著改善investigator-determined PFS(基于RECIST 1.0或临床进展)被证明对病人随机埃罗替尼相比随机化疗(见表6和图1)。类似的结果对PFS(基于RECIST 1.0)观察小组评估的一个独立审查委员会(大约75%的病人评估研究1)和134年组患者(研究1人口的77%)和表皮生长因子受体突变经cobas®EGFR突变测试。

protocol-specified分析总生存期(操作系统)进行了PFS的最终分析时无显著区别特罗凯和化疗的胳膊。截止时的数据,84%的患者在化疗的手臂已收到至少一个后续治疗,其中97%收到一封EGFR-tyrosine激酶抑制剂。特罗凯的手臂,66%的患者接受了至少一个后续治疗。

表6:疗效结果(研究1)

效果参数	埃罗替尼 (N = 86)	化疗 (N = 88)
无进展生存
进展或死亡	71例(83%)	63例(72%)
中位数PFS几个月(95%置信区间)	10.4 (8.7,12.9)	5.2 (4.6,6.0)
风险比(95%置信区间)1	0.34 (0.23,0.49)
假定值(无层理的生存率较)	< 0.001
总生存期
死亡人数(%)	55 (64%)	54 (61%)
操作系统中值月(95%置信区间)	22.9 (17.0,26.8)	19.5 (17.3,28.4)
风险比(95%置信区间)1	0.93 (0.64,1.35)
客观的反应
客观缓解率(95%置信区间)	65% (54.1%,75.1%)	16% (9.0%,25.3%)
1无层理的Cox回归模型。

图1:kaplan meier曲线在研究1 Investigator-Assessed PFS

基于EGFR变异亚型在探索性子群分析,风险比PFS(人力资源)为0.27 (95% CI 0.17 - 0.43)患者外显子19删除和0.52 (95% CI 0.29 - 0.95)患者外显子21 (L858R)替换。的人力资源系统是0.94 (95% CI 0.57 - 1.54)的外显子19删除子群和0.99(95%可信区间0.56到1.76)外显子21 (L858R)置换子群。

非小细胞肺癌的疗效缺乏特罗凯在维持治疗的患者表皮生长因子受体突变

缺乏功效特罗凯的维持治疗的NSCLC患者没有表皮生长因子受体激活突变是研究2了。研究2是一个多中心、安慰剂对照、随机试验的643名晚期非小细胞肺癌的患者没有一个EGFR外显子19删除或外显子21 L858R突变后没有经历疾病进展四个周期的以铂为基础的化疗。病人被随机1:1接受特罗凯150毫克或安慰剂口头每天一次(321年322特罗凯,安慰剂),直到疾病进展或不可接受的毒性。进展在最初的治疗后,病人有资格进入一个开放阶段。基线特征如下:61年平均年龄≥65岁(35%),75%的男性,77%的白人,21%的亚洲,28% ECOG PS 0, ECOG PS 1 72%, 16%从不吸烟,吸烟者的58%,57%的腺癌,鳞状细胞癌35%,22%阶段希望疾病不适合治疗方式相结合,和78%四期疾病。百分之五十的患者随机分为特罗凯进入开放的阶段和接受化疗,而77%的患者随机安慰剂进入开放的阶段并接受特罗凯。

主要功效的结果是总生存期(OS)。中位数OS特罗凯的手臂是9.7个月和9.5个月的安慰剂组;操作系统的风险比为1.02 (95% CI 0.85, 1.22)。中位数PFS特罗凯的手臂是3.0个月和2.8个月的安慰剂组;PFS的风险比为0.94 (95% CI 0.80, 1.11)。

非小细胞肺癌维持治疗或第二/第三行治疗

两个随机、双盲、安慰剂对照试验,研究3和4,研究了特罗凯的疗效和安全性为转移性非小细胞肺癌患者维持治疗初始治疗化疗后(研究3)或疾病进展后最初的治疗与化疗(研究4)。EGFR突变状态的确定并不需要登记。

研究3

特罗凯作为维持治疗的疗效和安全性在研究3中,也证明了非小细胞肺癌随机,双盲,安慰剂对照试验在26个国家进行的,889年转移性非小细胞肺癌患者的疾病在一线没有进步以铂为基础的化疗。病人被随机1:1接受特罗凯150毫克或安慰剂口头每天一次(451年438特罗凯,安慰剂),直到疾病进展或不可接受的毒性。这项研究的主要目标是确定后特罗凯的政府标准以铂为基础的化疗治疗非小细胞肺癌导致改善无进展生存(PFS)与安慰剂相比,在所有患者或患者表皮生长因子受体免疫组织化学(包含IHC)阳性的肿瘤。

基线人口统计学的整体研究人口如下:男性(74%)、年龄< 65岁(66%)、ECOG PS 1 (69%)、ECOG PS 0(31%)、白(84%)、亚洲(15%)、当前吸烟者(55%)、past-smoker(27%),而且从不吸烟者(17%)。疾病特点如下:四期(75%)、阶段与希望积液分类的(25%)与(第六版)与腺癌的组织学亚型包括bronchioalveolar(45%)、鳞状上皮(40%)和大细胞(5%);和表皮生长因子受体包含IHC正(70%)、负(14%)、不确定的(4%),和失踪(12%)。

表7:疗效结果(研究3):人口(ITT)¹

效果参数	特罗凯 (N = 438)	安慰剂 (N = 451)
无进展生存(PFS)基于研究者评估
的进展或死亡人数(%)	349例(80%)	400例(89%)
中位数PFS几个月(95%置信区间)	2.8 (2.8,3.1)	2.6 (1.9,2.7)
风险比(95%置信区间)2	0.71 (0.62,0.82)
假定值(分层生存率较)2、3	p < 0.0001
总生存期(OS)
的死亡人数	298例(68%)	350例(78%)
操作系统中值月(95%置信区间)	12.0 (10.6,13.9)	11.0 (9.9,12.1)
风险比(95%置信区间)2	0.81 (0.70,0.95)
假定值(分层生存率较)3	0.0088
1随机化前PD患者排除在PFS和TTP的分析。 2单变量Cox回归模型。 3无层理的生存率较。

图2:描述了kaplan meier对整体的生存曲线(ITT人口)

图2:kaplan meier对整体的生存曲线(ITT人口)

研究4

单药特罗凯的有效性和安全性评估在研究4中,随机,双盲,安慰剂对照试验731年局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者在至少一个化疗方案的失败。病人被随机2:1接受特罗凯150毫克或安慰剂(243年488特罗凯,安慰剂)每日口服一次,直到疾病进展或不可接受的毒性。疗效结果措施包括总体存活率、响应速度和无进展生存(PFS)。响应时间也检查了。主要终点是生存。这项研究是在17个国家进行的。

基线人口统计学的整体研究人口如下:男性(65%)、白(78%)、亚洲(12%)、黑(4%)、年龄< 65岁(62%)、ECOG PS 1 (53%)、ECOG PS 0 (13%)、ECOG PS 2 (25%)、ECOG PS 3(9%)、当前或烟民(75%),不吸烟者(20%),和接触之前铂治疗(93%)。肿瘤特点如下:腺癌(50%)、鳞状上皮(30%),未分化的大细胞(9%),和混合非小细胞(2%)。

这项研究的结果如表8所示。

表8:疗效结果(研究4)

效果参数	特罗凯 (N = 488)	安慰剂 (N = 243)
总生存期(OS)
的死亡人数	378例(77%)	209例(86%)
操作系统中值月(95%置信区间)	6.7 (5.5,7.8)	4.7 (4.1,6.3)
风险比(95%置信区间)1	0.73 (0.61,0.86)
假定值(分层生存率较)2	p < 0.001
无进展生存(PFS)
的进展或死亡人数(%)	402例(82%)	211例(87%)
中位数PFS几个月(95%置信区间)	2.3 (1.9,3.3)	1.8 (1.8,1.9)
风险比(95%置信区间)1	0.59 (0.50,0.70)
客观的反应
客观缓解率(95%置信区间)	8.9% (6.4,12.0)	0.9% (0.1,3.4)
1协变量Cox回归模型用以下:ECOG性能状态,数量的方案之前,化疗之前铂之前,最好的回应。 2双面的生存率较ECOG分层的性能状态,数量的方案之前,化疗之前铂之前,最好的回应。

图3描述了总体存活率kaplan meier曲线。

图3:kaplan meier曲线总生存期的患者,治疗组在研究4

NSCLC——缺乏特罗凯的功效与化疗同时管理

结果2、多中心、安慰剂对照、随机、试验超过1000名患者在一线进行局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者没有临床效益与含铂化疗并发管理的特罗凯(卡铂和紫杉醇(特罗凯,N = 526)、吉西他滨和顺铂(特罗凯,N = 580)]。

并发胰腺癌特罗凯管理与吉西他滨

的疗效和安全性,特罗凯联合吉西他滨作为一线治疗是评估在研究5中,随机,双盲,安慰剂对照试验569年局部晚期患者,不可切除的或转移性胰腺癌。患者被随机分配1:1接受特罗凯(100毫克或150毫克)或安慰剂每天一次连续安排加上时静脉输注吉西他滨(1000毫克/ m²,周期1天1,8日,15日,22日,29日,36和43的8周周期;周期2和后续周期天1,8 - 15的四周周期(经批准的剂量和时间表胰腺癌,看到吉西他滨方案插入])。特罗凯或安慰剂是每日口服一次,直到疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是生存。次要终点包括反应率和无进展生存(PFS)。响应时间也检查了。这项研究是在18个国家进行的。共有285名患者被随机分配接受吉西他滨+特罗凯(100毫克组261例患者和24例150毫克组)和284名患者被随机分配接受吉西他滨+安慰剂(100 mg组260例和150毫克组)24例。太少的150毫克组患者治疗得出结论。

在100毫克人群中,基线人口的总体研究人口如下:男性(52%)、白(88%)、亚洲(7%)、黑(2%)、年龄< 65岁(53%)、ECOG PS 1 (51%)、ECOG PS 0(32%),和ECOG PS 2 (17%)。有一个略大的比例女性的特罗凯手臂(51%)与对照组(44%)相比。从最初的诊断到随机化的中间时间大约是1.0月。大部分患者(76%)有远处转移在基线和24%局部晚期疾病。

这项研究的结果如表9所示。

表9:疗效结果:特罗凯100毫克组(研究5)

效果参数	特罗凯+吉西他滨 (N = 261)	安慰剂+吉西他滨 (N = 260)
总生存期(OS)
的死亡人数	250年	254年
操作系统中值月(95%置信区间)	6.5 (6.0,7.4)	6.0 (5.1,6.7)
风险比(95%置信区间)1	0.81 (0.68,0.97)
假定值(分层生存率较)2	0.028
无进展生存(PFS)
的进展或死亡人数(%)	225年	232年
中位数PFS几个月(95%置信区间)	3.8 (3.6,4.9)	3.6 (3.3,3.8)
风险比(95%置信区间)1	0.76 (0.64,0.92)
客观的反应
客观缓解率(95%置信区间)	8.6% (5.4,12.9)	7.9% (4.8,12.0)
1协变量Cox回归模型用以下:ECOG性能状态和疾病的严重程度。 2双面的生存率较ECOG分层的性能状态和疾病的严重程度。

生存是intent-to-treat评估人口。图4描述了kaplan meier曲线整体存活率的100毫克组。主要的生存和PFS分析双边log-rank测试分层ECOG的性能状态和疾病的严重程度。

图4:kaplan meier总体存活率曲线:100毫克队列研究5

患者信息

皮疹、水疱和表皮剥脱的皮肤疾病

• 建议患者皮肤反应可能发生或恶化引起区域而接受特罗凯,和积极的干预可能包括不含酒精的滋润霜和使用防晒霜或避免阳光照射。建议病人色素沉着过度或皮肤干燥,有或没有数字皮肤裂缝,已报告,在大多数情况下与皮疹(见相关不良反应]。
• 建议患者特罗凯可以增加的风险大泡的和表皮剥脱的皮肤疾病,立即寻求医疗关注严重皮肤反应(见警告和预防措施]。

腹泻

建议病人腹泻通常可以管理与洛派丁胺和联系他们的医疗服务提供者严重或持续腹泻(见不良反应]。

间质性肺病

建议病人的严重或致命ILD的风险,包括肺炎。建议病人立即联系他们的医疗服务提供者报告新恶化的原因不明的呼吸急促或咳嗽(见剂量和管理和警告和预防措施]。

肾功能衰竭

建议病人患肾功能衰竭的风险。告知病人的医疗服务提供者需要监测肾功能和电解质(见警告和预防措施]。

肝毒性

建议病人立即迹象或症状的肝毒性(见报告警告和预防措施]。

胃肠道穿孔

建议患者特罗凯可以增加的风险胃肠穿孔或瘘并立即寻求医护人员的帮助严重腹痛(见剂量和管理和警告和预防措施]。

脑血管意外

建议病人的风险脑血管意外看看立即就医(见剂量和管理和警告和预防措施]。

眼部疾病

建议患者及时联系他们的医疗服务提供者如果他们发展迹象或症状,流泪,光灵敏度、视力模糊、眼睛疼痛,红色的眼睛或视觉的变化(见剂量和管理和警告和预防措施]。

出血的病人服用华法林

建议患者接受华法林的需要监测INR或其他coumarin-derivative抗凝剂(见警告和预防措施和药物的相互作用]。

头发和指甲疾病

建议患者头发和指甲疾病,包括多毛症和脆弱,宽松的指甲,已报告(参见不良反应]。

Embryo-fetal毒性

• 建议孕妇和雌性的生殖潜力对胎儿的潜在风险。建议女性的生殖潜力告知他们的医疗服务提供者的已知或疑似怀孕(见警告和预防措施,使用在特定的人群]。
• 建议女性的生殖潜力使用有效避孕治疗期间用特罗凯,和最后一个剂量(见后1个月使用在特定的人群]。

泌乳

• 建议女性不要母乳喂养期间用特罗凯和治疗2周后最终的剂量(见使用在特定的人群]。

吸烟

• 建议病人接触他们的卫生保健提供者吸烟状态的任何变化,特罗凯的剂量可能需要调整,如果他们烟(见药物的相互作用和临床药理学]
• 建议患者戒烟(见临床药理学]。