MekinistgydF4y2Ba

什么是Mekinist,怎么使用?gydF4y2Ba

Mekinist是处方药用于治疗的症状gydF4y2Ba黑素瘤gydF4y2Ba,gydF4y2Ba非小细胞肺癌gydF4y2Ba,gydF4y2Ba甲状腺癌gydF4y2Ba。Mekinist可以单独使用或与其他药物。gydF4y2Ba

Mekinist属于一种叫抗肿瘤的药物,MEK抑制剂。gydF4y2Ba

现在还不知道如果Mekinist儿童是安全的和有效的。gydF4y2Ba

Mekinist可能的副作用是什么?gydF4y2Ba

Mekinist可能会导致严重的副作用,包括:gydF4y2Ba

• 荨麻疹,gydF4y2Ba
• 呼吸困难,gydF4y2Ba
• 肿胀的脸,嘴唇、舌头或喉咙,gydF4y2Ba
• 咳嗽,gydF4y2Ba
• 呼吸短促,gydF4y2Ba
• 发烧,gydF4y2Ba
• 发冷、gydF4y2Ba
• 头晕gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
• 很少或没有排尿,gydF4y2Ba
• 严重的头痛,gydF4y2Ba
• 视力模糊,gydF4y2Ba
• 头晕,gydF4y2Ba
• 恶心,gydF4y2Ba
• 胃疼,gydF4y2Ba
• 严重的腹泻,gydF4y2Ba
• 口渴或排尿,gydF4y2Ba
• 眼睛疼痛或肿胀,gydF4y2Ba
• 视力变化,gydF4y2Ba
• 看到灯光周围晕,gydF4y2Ba
• 看到颜色的“点”在你的视野,gydF4y2Ba
• 严重的gydF4y2Ba皮疹gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
• 皮肤疼痛或肿胀,gydF4y2Ba
• 皮肤发红、脱皮或你的手或脚,gydF4y2Ba
• 的弱点,gydF4y2Ba
• 头痛,gydF4y2Ba
• 血腥或迟延凳子,gydF4y2Ba
• 咳血gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
• 呕吐物gydF4y2Ba看起来gydF4y2Ba咖啡gydF4y2Ba理由是,gydF4y2Ba
• 胸痛、gydF4y2Ba
• 突然咳嗽,gydF4y2Ba
• 疼痛或肿胀在胳膊或腿上,gydF4y2Ba
• 苍白的皮肤,gydF4y2Ba
• 寒冷的感觉在胳膊或腿上,gydF4y2Ba
• 猛烈的心跳,gydF4y2Ba
• 你的脚和脚踝肿胀gydF4y2Ba

得到医疗帮助,如果你有任何上述症状。gydF4y2Ba

Mekinist最常见的副作用包括:gydF4y2Ba

• 恶心,gydF4y2Ba
• 呕吐,gydF4y2Ba
• 腹泻,gydF4y2Ba
• 食欲不振,gydF4y2Ba
• 发烧,gydF4y2Ba
• 发冷、gydF4y2Ba
• 疲劳、gydF4y2Ba
• 头痛,gydF4y2Ba
• 出血,gydF4y2Ba
• 血压升高,gydF4y2Ba
• 肌肉或关节疼痛,gydF4y2Ba
• 咳嗽,gydF4y2Ba
• 呼吸短促,gydF4y2Ba
• 肿胀在你的怀抱里,脸和腿,gydF4y2Ba
• 皮疹,gydF4y2Ba
• 干燥的皮肤gydF4y2Ba

告诉医生,如果你有任何副作用困扰你或不消失。gydF4y2Ba

这些都不是Mekinist的所有可能的副作用。有关更多信息,问你的医生或药剂师。gydF4y2Ba

打电话给你的医生对医学建议的副作用。你可能会报告副作用食品及药物管理局FDA在1 - 800 - 1088。gydF4y2Ba

描述gydF4y2Ba

Trametinib二甲亚砜是一种激酶抑制剂。化学名称是乙酰胺、N - [3 - (3-cyclopropyl-5A ((2-fluoro-4 - iodophenyl)氨基)3,4,6,7-tetrahydro-6, 8-dimethyl - 2, 4, 7-trioxopyrido (4 d) pyrimidin-1 (2 h) Ayl]苯基],化合物1,1 a€™-sulfinylbis(甲烷)(1:1)。它有一个分子式CgydF4y2Ba_26gydF4y2BaHgydF4y2Ba_23gydF4y2Ba鳍gydF4y2Ba_5gydF4y2BaOgydF4y2Ba_4gydF4y2Ba•CgydF4y2Ba_2gydF4y2BaHgydF4y2Ba_6gydF4y2Ba操作系统gydF4y2Ba分子质量为693.53克/摩尔。Trametinib二甲亚砜有以下化学结构:gydF4y2Ba

Trametinib二甲亚砜是一种白色几乎白色粉末。它是几乎不溶于水的pH值范围的2 - 8媒体。gydF4y2Ba

Mekinist (trametinib)口服用平板电脑提供0.5毫克和2毫克片剂口服药。每个0.5毫克的平板电脑包含0.5635毫克trametinib二甲亚砜相当于0.5毫克trametinib nonAsolvated父母。每个2毫克的平板电脑包含2.254毫克trametinib二甲亚砜相当于2毫克的trametinib non-solvated父母。gydF4y2Ba

Mekinist平板电脑的活性成分:平板电脑核心:胶体二氧化硅,croscarmellose钠,hypromellose,硬脂酸镁(植物源)、甘露醇、微晶纤维素、月桂醇硫酸酯钠盐。涂料:hypromellose,三氧化二铁(2毫克片剂),氧化铁黄(0.5毫克片剂),聚乙二醇,聚山梨醇酯80(2毫克片剂),二氧化钛。gydF4y2Ba

迹象gydF4y2Ba

BRAF V600E或V600K Mutation-Positive不可切除或转移性黑素瘤gydF4y2Ba

MEKINISTgydF4y2Ba^®gydF4y2Ba表示,作为一个代理BRAF-inhibitor首次治疗患者或结合dabrafenib,治疗不可切除的患者或转移性黑色素瘤BRAF V600E或V600K突变,被fda批准的测试(看到了吗gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

辅助治疗BRAF V600E或V600K Mutation-Positive黑色素瘤gydF4y2Ba

MEKINIST表示,结合dabrafenib黑色素瘤患者的辅助治疗BRAF V600E突变或V600K被fda批准的测试,和参与的淋巴结,完整切除(见后gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

BRAF V600E Mutation-Positive转移性非小细胞肺癌gydF4y2Ba

结合dabrafenib MEKINIST表示,治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者与BRAF V600E突变被fda批准的测试(见gydF4y2Ba使用在特定的人群gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

BRAF V600E Mutation-Positive局部晚期或转移性未分化甲状腺癌gydF4y2Ba

结合dabrafenib MEKINIST表示,治疗局部晚期或转移性未分化甲状腺癌患者(ATC)与BRAF V600E突变,没有满意的局部区域(见治疗选项gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

BRAF V600E Mutation-Positive不可切除或转移性实体瘤gydF4y2Ba

MEKINIST表示,结合dabrafenib治疗成人和儿科患者6岁及以上与不可切除的恶性实体肿瘤BRAF V600E突变前有进展后治疗和没有令人满意的替代治疗方案(见gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。这表明批准下加速批准基于响应(参见的整体响应速度和持续时间gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。继续批准这种迹象可能视验证和描述的临床效益确认试验(s)。gydF4y2Ba

使用的局限性gydF4y2Ba

MEKINIST并不表示治疗结直肠癌患者,因为已知的固有电阻抑制BRAF(见gydF4y2BaBRAF V600E Mutation-Positive不可切除或转移性实体瘤gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

剂量和管理gydF4y2Ba

病人的选择gydF4y2Ba

黑素瘤gydF4y2Ba

• 确认存在BRAF V600E或V600K突变肿瘤标本MEKINIST治疗开始之前作为一个代理或结合dabrafenib(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
• fda批准的测试信息的检测BRAF V600突变在黑色素瘤是可用的:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。gydF4y2Ba

非小细胞肺癌gydF4y2Ba

• 确认存在BRAF V600E突变肿瘤标本之前开始的治疗与MEKINIST dabrafenib(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
• fda批准的测试信息的检测BRAF V600E突变在非小细胞肺癌是可用的:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。gydF4y2Ba

空中交通管制gydF4y2Ba

• 确认存在BRAF V600E突变肿瘤标本之前开始的治疗与MEKINIST dabrafenib(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。fda批准的试验检测的BRAF V600E突变ATC不是当前可用。gydF4y2Ba

实体肿瘤gydF4y2Ba

• 确认存在BRAF V600E突变肿瘤标本之前开始的治疗与MEKINIST dabrafenib(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。fda批准的试验检测的BRAF V600E突变实体肿瘤目前没有黑色素瘤和非小细胞肺癌。gydF4y2Ba

推荐剂量gydF4y2Ba

MEKINIST在成人患者的推荐剂量是2毫克每日口服一次。gydF4y2Ba

的推荐剂量MEKINIST儿科病人体重至少26公斤是基于体重(表1)。推荐剂量尚未成立于患者体重少于26公斤。gydF4y2Ba

表1。在儿科患者剂量6到17岁(体重调整一下给剂量)体重推荐剂量gydF4y2Ba

体重gydF4y2Ba	推荐剂量gydF4y2Ba
26日至37公斤gydF4y2Ba	1毫克(两个平板电脑0.5毫克)每日口服一次gydF4y2Ba
38 - 50公斤gydF4y2Ba	1.5毫克(3平板电脑0.5毫克)每日口服一次gydF4y2Ba
51公斤或更高gydF4y2Ba	2毫克每日口服一次gydF4y2Ba

• 推荐的治疗不可切除的患者持续时间或转移性黑色素瘤或实体肿瘤,转移性非小细胞肺癌,或局部晚期或转移性未分化甲状腺癌,直到疾病进展或不可接受的毒性。gydF4y2Ba
• 推荐的辅助黑色素瘤治疗的持续时间设置,直到疾病复发或不可接受的毒性长达1年。gydF4y2Ba

参考dabrafenib处方信息推荐dabrafenib剂量信息。gydF4y2Ba

政府gydF4y2Ba

• 采取MEKINIST剂量大约24小时。gydF4y2Ba
• 采取MEKINIST前至少1小时或饭后2小时(见gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
• 不要错过剂量的MEKINIST 12小时内下一个剂量的MEKINIST。gydF4y2Ba

不良反应的剂量调整gydF4y2Ba

剂量减少不良反应与MEKINIST展示在表2和3。gydF4y2Ba

表2。推荐剂量减少MEKINIST成人患者的不良反应gydF4y2Ba

行动gydF4y2Ba	推荐剂量gydF4y2Ba
第一剂量减少gydF4y2Ba	1.5毫克(3平板电脑0.5毫克)每日口服一次gydF4y2Ba
第二个剂量减少gydF4y2Ba	1毫克(两个平板电脑0.5毫克)每日口服一次gydF4y2Ba
随后的修改gydF4y2Ba	永久停止如果无法忍受MEKINIST 1毫克每日口服一次gydF4y2Ba

表3。推荐剂量减少MEKINIST在儿科患者的不良反应gydF4y2Ba

行动gydF4y2Ba	推荐剂量(见gydF4y2Ba推荐剂量gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
	1毫克(两个平板电脑0.5毫克)每日口服一次gydF4y2Ba	1.5毫克(3平板电脑0.5毫克)每日口服一次gydF4y2Ba	2毫克每日口服一次gydF4y2Ba
第一剂量减少gydF4y2Ba	0.5毫克每日口服一次gydF4y2Ba	1毫克(两个平板电脑0.5毫克)每日口服一次gydF4y2Ba	1.5毫克(3平板电脑0.5毫克)每日口服一次gydF4y2Ba
第二个剂量减少gydF4y2Ba	- - - - - -gydF4y2Ba	0.5毫克每日口服一次gydF4y2Ba	1毫克(两个平板电脑0.5毫克)每日口服一次gydF4y2Ba
随后的修改gydF4y2Ba	永久停止如果无法容忍最多两个MEKINIST剂量减少gydF4y2Ba

剂量相关的不良反应修改与MEKINIST如表4所示。gydF4y2Ba

表4。推荐剂量修改MEKINIST不良反应gydF4y2Ba

严重不良反应gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	剂量为MEKINIST修改gydF4y2BabgydF4y2Ba
出血(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
三年级gydF4y2Ba	保留MEKINIST。gydF4y2Ba 如果改善,恢复MEKINIST低剂量。gydF4y2Ba 如果没有改善,永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
4级gydF4y2Ba	永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
静脉血栓栓塞(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
简单的深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞(PE)gydF4y2Ba	保留MEKINIST 3周。gydF4y2Ba 如果提高到0 - 1年级,简历MEKINIST低剂量。gydF4y2Ba 如果没有改善,永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
威胁生命的体育gydF4y2Ba	永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
心肌病(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
无症状,绝对减少左心室射血分数(LVEF)的10%或更大的基线和机构下限低于正常(LLN)预处理的价值gydF4y2Ba	保留MEKINIST 4周。gydF4y2Ba 如果改善正常LVEF值,恢复MEKINIST低剂量。gydF4y2Ba 如果不改善正常LVEF值,永久停止MEKINISTgydF4y2Ba
症状性心肌病gydF4y2Ba 绝对LVEF减少超过20%的底线,低于LLNgydF4y2Ba	永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
眼毒性(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
视网膜色素上皮脱落(色素)gydF4y2Ba	保留MEKINIST 3周。gydF4y2Ba 如果改善,恢复MEKINIST相同或低剂量。gydF4y2Ba 如果没有改善,永久停止MEKINIST或恢复MEKINIST低剂量。gydF4y2Ba
视网膜静脉阻塞(RVO)gydF4y2Ba	永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
肺(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
间质性肺病(ILD) /肺炎gydF4y2Ba	永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
发热反应(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
发烧100.4°F到104°F(或第一个症状复发的情况下)gydF4y2Ba	保留MEKINIST直到热解析,然后恢复MEKINIST相同或低剂量。gydF4y2Ba
发烧超过104°FgydF4y2Ba 发烧复杂艰苦、低血压、脱水,或肾功能衰竭gydF4y2Ba	保留MEKINIST直到发热反应解决了至少24小时,然后在低剂量MEKINIST恢复。或gydF4y2Ba 永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
皮肤毒性(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
无法忍受的2级gydF4y2Ba 3到4级gydF4y2Ba	保留MEKINIST 3周。gydF4y2Ba 如果改善,恢复MEKINIST低剂量。gydF4y2Ba 如果没有改善,永久停止。gydF4y2Ba
严重的皮肤不良反应(疤痕)gydF4y2Ba	永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
其他不良反应gydF4y2BacgydF4y2Ba
无法忍受的2级gydF4y2Ba 任何年级3gydF4y2Ba	保留MEKINIST。gydF4y2Ba 如果提高到0 - 1年级,在低剂量的简历。gydF4y2Ba 如果没有改善,永久停止。gydF4y2Ba
第一次出现的4级gydF4y2Ba	保留MEKINIST直到提高到0 - 1年级,然后在低剂量的简历。或gydF4y2Ba 永久停止MEKINIST。gydF4y2Ba
复发4级gydF4y2Ba	永久停止MEKINISTgydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba国家癌症研究所共同术语标准的不良事件(NCI CTCAE) 4.0版。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba见表2和3 MEKINIST的推荐剂量减少。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba剂量不推荐修改MEKINIST当管理dabrafenib dabrafenib下列不良反应:non-cutaneous恶性肿瘤和葡萄膜炎。剂量不需要修改MEKINIST新的主皮肤的恶性肿瘤。gydF4y2Ba

参考dabrafenib剂量的处方信息修改与dabrafenib相关的不良反应。gydF4y2Ba

如何提供gydF4y2Ba

剂型和力量gydF4y2Ba

平板电脑:gydF4y2Ba

• 0.5毫克片剂:黄色,修改的椭圆形,两面凸的,涂层的平板电脑“GS”凹面图形在一个脸,“交通”在对方的脸上。gydF4y2Ba
• 0.5毫克片剂:黄,卵形的,两面凸的unscored包膜缓释片剂与坡口和诺华标志一侧凹面图形和TT的另一边。gydF4y2Ba
• 2毫克片剂:粉红色,圆形,两面凸的,涂层的平板电脑“GS”凹面图形在一个脸,“HMJ”在对方的脸上。gydF4y2Ba
• 2毫克片剂:粉红色,圆形,两面凸的,unscored包膜缓释片剂与坡口和诺华标志凹面图形和“我”在另一边。gydF4y2Ba

储存和处理gydF4y2Ba

0.5毫克片剂gydF4y2Ba:黄色、修改椭圆形,两面凸的,涂层的平板电脑“GS”凹面图形在一个脸,“交通”在对方的脸上,可在瓶30 (gydF4y2Ba国防委员会gydF4y2Ba0078-0666-15)。gydF4y2Ba

0.5毫克片剂gydF4y2Ba:黄,卵形的,两面凸的,unscored包膜缓释片剂与坡口和诺华标志一侧凹面图形和TT的另一边;可用在瓶30 (gydF4y2Ba国防委员会gydF4y2Ba0078-1105-15)。gydF4y2Ba

2毫克片剂gydF4y2Ba:粉红色,圆形,两面凸的,涂层的平板电脑“GS”凹面图形在一个脸,“HMJ”在对方的脸上,可在瓶30 (gydF4y2Ba国防委员会gydF4y2Ba0078-0668-15)。gydF4y2Ba

2毫克片剂gydF4y2Ba:粉红色,圆形,两面凸的,unscored包膜缓释片剂与坡口和诺华标志凹面图形一边和另一边“LL”;可用在瓶30 (gydF4y2Ba国防委员会gydF4y2Ba0078-1112-15)。gydF4y2Ba

冷藏储存在2°C到8°C (36°F 46°F)。放弃原来的瓶子。不要删除干燥剂。防止水分和光。不要将药物放在药盒。gydF4y2Ba

分布:诺华制药公司,东汉诺威,新泽西州07936。修改:2022年6月。gydF4y2Ba

副作用gydF4y2Ba

以下临床重大不良反应在描述标签:gydF4y2Ba

• 新的主要恶性肿瘤(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 出血(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 结肠炎和胃肠道穿孔(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 静脉血栓栓塞(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 心肌病(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 眼毒性(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 间质性肺疾病/肺炎(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 严重的发热反应(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 严重的皮肤毒性(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba
• 高血糖(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]gydF4y2Ba

还有其他与dabrafenib相关不良反应。参考dabrafenib处方信息的附加信息。gydF4y2Ba

临床试验经验gydF4y2Ba

因为临床试验是在不同条件下进行的,不良反应率的临床试验中观察到药物相比,不能直接在另一种药物的临床试验,可能不会反映在实践中观察到的水平。gydF4y2Ba

池安全人群中所描述的警告和预防措施反映接触MEKINIST作为一个代理各种实体肿瘤患者在329年参加度规,MEK113583, MEK111054,并于1087年与dabrafenib MEKINIST管理病人参加COMBI-d COMBIv COMBI-AD,和BRF113928不可切除或转移性黑色素瘤,黑色素瘤辅助治疗或非小细胞肺癌。329名病人中MEKINIST作为一个代理,33%是暴露6个月或更长时间和9%受到至少一年。1087名病人中与dabrafenib MEKINIST管理,70%的人接触6个月或更长时间,21%的人暴露在大于一年。gydF4y2Ba

不可切除或转移BRAF V600E或V600K Mutation-Positive黑色素瘤gydF4y2Ba

MEKINIST作为一个单一的代理gydF4y2Ba

MEKINIST的安全性评估指标研究,随机、非盲试验的患者BRAF V600E或V600K mutation-positive不可切除或转移性黑色素瘤接受MEKINIST (N = 211) 2毫克口服每天一次或化疗(N = 99)(达卡巴嗪1000毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba每3周或紫杉醇175毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba每3周)(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。异常患者LVEF, 6个月内急性冠脉综合征的历史,或当前二级或更高的证据充血性心力衰竭(纽约心脏协会)被排除在外。MEKINIST治疗持续时间的中位数是4.3个月。gydF4y2Ba

在这项研究中,9%的患者接受了MEKINIST经验丰富的不良反应导致永久中止试验药物。最常见的不良反应导致永久中止MEKINIST LVEF减少,肺炎,肾功能衰竭,腹泻、皮疹。不良反应导致剂量减少MEKINIST患者的27%。皮疹和LVEF减少最常见原因MEKINIST的剂量减少。表5和6出现不良反应和实验室异常,分别MEKINIST作为一个代理的度量研究。gydF4y2Ba

表5所示。选择不良反应发生在≥10%的患者接受了MEKINIST和更高的发病率比化疗(≥5%)的手臂或≥2%(等级3或4)不良反应的指标gydF4y2Ba

不良反应gydF4y2Ba	MEKINISTgydF4y2Ba N = 211gydF4y2Ba		化疗gydF4y2Ba N = 99gydF4y2Ba
	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2BabgydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2BabgydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
皮肤和皮下组织gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2Ba	57gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
Acneiform皮炎gydF4y2Ba	19gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
干燥的皮肤gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
瘙痒gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
甲沟炎gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
胃肠gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	43gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba
性口炎gydF4y2BacgydF4y2Ba	15gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
腹部疼痛gydF4y2BadgydF4y2Ba	13gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba
血管gydF4y2Ba
淋巴水肿gydF4y2BaegydF4y2Ba	32gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
高血压gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	3gydF4y2Ba
出血gydF4y2BafgydF4y2Ba	13gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba不良事件,国家癌症研究所共同术语标准4.0版。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba4级不良反应限制在皮疹(n = 1) trametinib手臂和腹泻(n = 1)化疗的手臂。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba包括性口炎、口疮的口腔炎、口腔溃疡和粘膜炎症。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba包括腹痛、下腹痛、上腹痛,腹部压痛。gydF4y2Ba egydF4y2Ba包括淋巴水肿,水肿,周边水肿。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba包括鼻衄、牙龈出血,便血,直肠出血,黑粪症,阴道出血,痔的出血、血尿、结膜出血。gydF4y2Ba

其他临床重要的不良反应观察到≤10%的病人(N = 329)接受MEKINIST是:gydF4y2Ba

心脏:心动过缓gydF4y2Ba

胃肠道:口干gydF4y2Ba

感染:毛囊炎、皮疹脓疱,蜂窝组织炎gydF4y2Ba

肌肉骨骼和结缔组织:横纹肌溶解gydF4y2Ba

神经系统:头晕、味觉障碍gydF4y2Ba

眼部:视力模糊、干眼病gydF4y2Ba

表6所示。实验室异常发生在更高的发病率在病人MEKINIST度量研究[Between-Arm区别≥5%(所有成绩)或≥2%(3或4级)gydF4y2Ba^{一个gydF4y2Ba}]gydF4y2Ba

实验室异常gydF4y2Ba	MEKINISTgydF4y2Ba N = 211gydF4y2Ba		化疗gydF4y2Ba N = 99gydF4y2Ba
	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
增加天冬氨酸转氨酶(AST)gydF4y2Ba	60gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba
低白蛋白血症gydF4y2Ba	42gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba
增加丙氨酸转氨酶(ALT)gydF4y2Ba	39gydF4y2Ba	3gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	3gydF4y2Ba
贫血gydF4y2Ba	38gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	3gydF4y2Ba
增加碱性磷酸酶gydF4y2Ba	24gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba	3gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba只有三年级的不良反应报道在治疗手臂。gydF4y2Ba

与Dabrafenib MEKINISTgydF4y2Ba

与dabrafenib MEKINIST的安全,管理,评估559年以前未经治疗的患者,不可切除或转移,BRAF V600 mutation-positive黑色素瘤接受MEKINIST在两个试验,研究COMBI-d (n = 209),多中心,双盲、随机(1:1),active-controlled试验和COMBI-v研究(n = 350)、多中心、非盲、随机(1:1),active-controlled审判。在两个试验中,患者接受MEKINIST 2毫克每天口服一次,dabrafenib 150毫克口服每日两次,直到疾病进展或不可接受的毒性。试验排除异常患者LVEF, 6个月内急性冠脉综合征的历史,历史的二级或更高充血性心力衰竭(纽约心脏协会),历史RVO或色素,QTcB间隔≥480 msec,不受控制的高血压,不受控制的心律失常,活跃的脑转移,或已知的历史glucose-6-phosphate脱氢酶缺乏症。gydF4y2Ba

在这些559名患者中,197例(35%)受到MEKINIST > 6个月到12个月,而185年(33%)受到MEKINIST > 1年。中位数年龄为55岁(范围:18至91年),57%是男性,98%是白人,72%基线ECOG性能状态0和28% ECOG性能状态1,64%有M1c阶段疾病,乳酸脱氢酶(LDH)基线升高35%,和0.5%有脑转移。gydF4y2Ba

最常见的不良反应(≥20%)病人的MEKINIST MEKINIST + dabrafenib是:发热、恶心、皮疹、发冷、腹泻、呕吐、高血压、和周围水肿。gydF4y2Ba

病人的人口统计数据和基线肿瘤特征参与总结了COMBI-d研究临床研究(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。病人MEKINIST + dabrafenib平均暴露时间为11个月(范围:3天到30个月)MEKINIST。209名病人中MEKINIST + dabrafenib, 26%受到MEKINIST > 6个月至12个月,46%受到MEKINIST > 1年。gydF4y2Ba

在COMBI-d研究中,不良反应导致中止MEKINIST发生在11%的患者接受了MEKINIST + dabrafenib;最常见的是发热(1.4%)和射血分数下降(1.4%)。不良反应导致的剂量减少MEKINIST发生在18%的患者接受了MEKINIST + dabrafenib;最常见的是发热(2.9%)、嗜中性白血球减少症(1.9%)、射血分数下降(1.9%),和皮疹(1.9%)。不良反应导致MEKINIST剂量中断发生在46%的患者接受了MEKINIST + dabrafenib;最常见的是发热(18%)、发冷(7%)、呕吐(6%)、和减少射血分数(4.8%)。gydF4y2Ba

表7和表8选择不良反应和实验室异常,分别COMBI-d MEKINIST观察的研究。gydF4y2Ba

表7所示。不良反应发生在≥10%(所有成绩)的患者接受了MEKINIST Dabrafenib和在病人的*发生率高于单药Dabrafenib COMBI-dgydF4y2Ba^{一个gydF4y2Ba}

不良反应gydF4y2Ba	汇集MEKINIST +gydF4y2Ba DabrafenibgydF4y2Ba N = 559gydF4y2Ba		COMBI-d研究gydF4y2Ba
			MEKINIST +gydF4y2Ba DabrafenibgydF4y2Ba N = 209gydF4y2Ba		DabrafenibgydF4y2Ba N = 211gydF4y2Ba
	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
一般gydF4y2Ba
发热gydF4y2Ba	54gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	57gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	1.9gydF4y2Ba
发冷gydF4y2Ba	31日gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba	31日gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba
外周水肿gydF4y2BabgydF4y2Ba	21gydF4y2Ba	0.7gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	1.4gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba
胃肠gydF4y2Ba
恶心gydF4y2Ba	35gydF4y2Ba	0.4gydF4y2Ba	34gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba	27gydF4y2Ba	1.4gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	31日gydF4y2Ba	1.3gydF4y2Ba	30.gydF4y2Ba	1.4gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	0.9gydF4y2Ba
呕吐gydF4y2Ba	27gydF4y2Ba	1.1gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	1.0gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba
腹部疼痛gydF4y2BacgydF4y2Ba	18gydF4y2Ba	0.9gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	1.0gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	2.4gydF4y2Ba
皮肤gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2BadgydF4y2Ba	32gydF4y2Ba	1.1gydF4y2Ba	42gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	27gydF4y2Ba	1.4gydF4y2Ba
血管gydF4y2Ba
高血压gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
出血gydF4y2BaegydF4y2Ba	18gydF4y2Ba	2.0gydF4y2Ba	19gydF4y2Ba	1.9gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba	1.9gydF4y2Ba
神经系统gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	0.2gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
*≥5%,所有成绩或成绩≥2% 3 - 4发生率相比,患者接受MEKINIST dabrafenib病人dabrafenib作为一个代理。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba不良事件,国家癌症研究所共同术语标准4.0版。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba包括周边水肿,水肿,淋巴水肿,局部水肿,广义水肿。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba包括腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部不适。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba包括皮疹、广义皮疹、搔痒症的皮疹,皮疹,红斑丘疹的皮疹,水泡疹、黄斑皮疹,maculo-papular,毛囊炎皮疹。gydF4y2Ba egydF4y2Ba最常见的事件(≥1%)包括鼻衄、便血,血红蛋白减少,紫癜,直肠出血。4级事件仅限于肝血肿和十二指肠溃疡出血(每个池组合臂n = 1)。gydF4y2Ba

其他临床重要MEKINIST观察到的不良反应少于10%的患者接受了MEKINIST结合dabrafenib (N = 559)是:gydF4y2Ba

心脏:心动过缓gydF4y2Ba

免疫:结节病gydF4y2Ba

肌肉骨骼:横纹肌溶解gydF4y2Ba

表8所示。实验室异常恶化从基线发生≥10%(所有成绩)的患者接受了MEKINIST Dabrafenib和在病人的*发生率高于单药Dabrafenib COMBI-dgydF4y2Ba

实验室异常gydF4y2Ba	汇集MEKINISTgydF4y2Ba 加上DabrafenibgydF4y2Ba N = 559gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba		COMBI-d研究gydF4y2Ba
			MEKINIST +gydF4y2Ba DabrafenibgydF4y2Ba N = 209gydF4y2BabgydF4y2Ba		DabrafenibgydF4y2Ba N = 211gydF4y2BabgydF4y2Ba
	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2BacgydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2BacgydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2BacgydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
化学gydF4y2Ba
高血糖gydF4y2Ba	60gydF4y2Ba	4.7gydF4y2Ba	65年gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	57gydF4y2Ba	4.3gydF4y2Ba
低白蛋白血症gydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	1.1gydF4y2Ba	53gydF4y2Ba	1.4gydF4y2Ba	27gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
低钠血症gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	24gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	2.9gydF4y2Ba
肝gydF4y2Ba
增加ASTgydF4y2Ba	59gydF4y2Ba	4.1gydF4y2Ba	60gydF4y2Ba	4.3gydF4y2Ba	21gydF4y2Ba	1.0gydF4y2Ba
增加血碱性磷酸酶gydF4y2Ba	49gydF4y2Ba	2.7gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	1.0gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba
增加ALTgydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	4.5gydF4y2Ba	44gydF4y2Ba	3.8gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	1.0gydF4y2Ba
血液学gydF4y2Ba
嗜中性白血球减少症gydF4y2Ba	46gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	1.9gydF4y2Ba
贫血gydF4y2Ba	43gydF4y2Ba	2.3gydF4y2Ba	43gydF4y2Ba	2.4gydF4y2Ba	38gydF4y2Ba	4.3gydF4y2Ba
淋巴细胞减少gydF4y2Ba	32gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	38gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
血小板减少症gydF4y2Ba	21gydF4y2Ba	0.7gydF4y2Ba	19gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba
缩写:ALT,丙氨酸转氨酶;AST,天冬氨酸转氨酶。gydF4y2Ba *≥5%,所有成绩或成绩≥2% 3 - 4发生率相比,患者接受MEKINIST dabrafenib病人dabrafenib作为一个代理。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba这些实验室检测分母是556。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba这些实验室检测结合的手臂,分母是208的207 - 209 dabrafenib手臂。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba4级不良反应限制在淋巴细胞减少,高血糖(每个n = 4),增加ALT和AST(每个n = 3)增加,中性粒细胞减少(n = 2),和低钠血症(n = 1),汇集组合臂;中性粒细胞减少,淋巴细胞减少,增加ALT、AST增加高血糖(每个n = 1) COMBI-d研究组合臂;中性粒细胞减少、血小板减少、增加ALT和AST(每个n = 1)增加dabrafenib手臂。gydF4y2Ba

辅助治疗BRAF V600E或V600K Mutation-Positive黑色素瘤gydF4y2Ba

与dabrafenib MEKINIST当管理的安全评估435年第三阶段黑色素瘤患者BRAF V600E或V600K突变完整切除后接受至少一个剂量的治疗研究COMBI-AD研究(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。患者接受MEKINIST 2毫克每天口服一次,dabrafenib 150毫克口服每日两次为12个月。试验排除异常患者LVEF;急性冠脉综合征的历史、冠状血管成形术或支架在6个月;II级或更大的充血性心力衰竭(纽约心脏协会);QTc间隔≥480微秒;治疗难治性高血压;不受控制的心律失常;或RVO的历史。gydF4y2Ba

病人MEKINIST结合dabrafenib平均暴露时间为11个月(范围:0到12)MEKINIST。435名病人中MEKINIST结合dabrafenib, 72%受到MEKINIST > 6个月。病人的年龄中位数MEKINIST结合dabrafenib 50岁(范围:18至89年),56%是男性,99%是白人,92%基线ECOG性能状态0和8%基线ECOG性能状态1。gydF4y2Ba

最常见的不良反应(≥20%)病人MEKINIST结合dabrafenib是:发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、发冷、腹泻、呕吐、关节痛、肌痛。gydF4y2Ba

不良反应导致停药和剂量中断MEKINIST发生在24%和54%的患者,分别;最常见的为每一个是发热和寒战。不良反应导致的剂量减少MEKINIST发生在23%的患者;最常见的是发热和射血分数降低。gydF4y2Ba

表9总结了不良反应发生的至少20%的病人MEKINIST结合dabrafenib。gydF4y2Ba

表9所示。不良反应发生在≥20%的病人在COMBI-ADa不良反应gydF4y2Ba

不良反应gydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba N = 435gydF4y2Ba		安慰剂gydF4y2Ba N = 432gydF4y2Ba
	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
一般gydF4y2Ba
发热gydF4y2BabgydF4y2Ba	63年gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
疲劳gydF4y2BacgydF4y2Ba	59gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	37gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
发冷gydF4y2Ba	37gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
胃肠gydF4y2Ba
恶心gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
呕吐gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
神经系统gydF4y2Ba
头痛gydF4y2BadgydF4y2Ba	39gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
皮肤gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2BaegydF4y2Ba	37gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
肌肉骨骼gydF4y2Ba
关节痛gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
肌痛gydF4y2BafgydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
一个gydF4y2BaNCI CTCAE 4.0版。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba包括发热和高烧。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba包括疲劳、无力、萎靡不振。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba包括头痛、紧张性头痛。gydF4y2Ba egydF4y2Ba包括皮疹,皮疹maculo-papular、皮疹黄斑、皮疹广义,皮疹发红、皮疹丘疹的,疹痒的结节性皮疹,皮疹水泡,皮疹脓疱的。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba包括肌痛、肌肉骨骼疼痛和肌肉骨骼胸痛。gydF4y2Ba

其他临床重要的不良反应观察不到20%的患者在接受MEKINIST COMBI-AD研究结合dabrafenib是:视力模糊(6%)、射血分数下降(5%)、横纹肌溶解(< 1%),和结节病(< 1%)。gydF4y2Ba

总结了实验室异常表10。gydF4y2Ba

表10。实验室异常恶化从基线发生在COMBI-AD≥20%的病人gydF4y2Ba

实验室异常gydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba N = 435gydF4y2Ba		安慰剂gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba N = 432gydF4y2Ba
	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
化学gydF4y2Ba
高血糖gydF4y2Ba	63年gydF4y2Ba	3gydF4y2Ba	47gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba
低磷酸盐血gydF4y2Ba	42gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
低白蛋白血症gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
肝gydF4y2Ba
增加ASTgydF4y2Ba	57gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
增加ALTgydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
增加血碱性磷酸酶gydF4y2Ba	38gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
血液学gydF4y2Ba
嗜中性白血球减少症gydF4y2Ba	47gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
淋巴细胞减少gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
贫血gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	< 1gydF4y2Ba
缩写:ALT,丙氨酸转氨酶;AST,天冬氨酸转氨酶。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:gydF4y2Ba MEKINIST + dabrafenib(范围:429 - 431)和对照组(范围:426 - 428)。gydF4y2Ba

MEKINIST + dabrafenib(范围:429 - 431)和对照组(范围:426 - 428)。gydF4y2Ba

审判COMBI-APlus(发热管理研究)gydF4y2Ba

COMBI-APlus评估发热的影响相关的结果修正后的发热病人管理算法与trametinib dabrafenib管理辅助治疗的BRAF V600 mutation-positive完整切除后黑色素瘤。发热管理算法打断dabrafenib和trametinib当病人的温度≥100.4°F。gydF4y2Ba

3 - 4年级发热发生在4.3%的患者,住院治疗由于发热发生在5.1%的患者,发热与并发症(脱水,低血压,肾功能障碍、晕厥、严重发冷)发生在2.2%的病人,由于发热和治疗停药发生在2.5%的病人。gydF4y2Ba

转移性,BRAF V600E Mutation-Positive非小细胞肺癌gydF4y2Ba

与dabrafenib MEKINIST当管理的安全评估93年以前未经治疗的患者(n = 36)和以前(n = 57)治疗转移性BRAF V600E mutation-positive NSCLC多中心,multi-cohort、非随机、非盲试验(研究BRF113928)。患者接受MEKINIST 2毫克每天口服一次,dabrafenib 150毫克口服每日两次,直到疾病进展或不可接受的毒性。试验排除异常患者LVEF, 6个月内急性冠脉综合征的历史,历史的二级或更高充血性心力衰竭(纽约心脏协会),QTc间隔≥480 msec,治疗难治性高血压,控制心律失常,活跃的脑转移,ILD的历史或肺炎,或历史或当前RVO(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

其中93名患者,53个(57%)被暴露于MEKINIST和dabrafenib > 6个月27(29%)受到MEKINIST和dabrafenib≥1年。的平均年龄是65岁(范围:41至91年),46%是男性,85%是白人;有32%的基线ECOG性能状态0和61% ECOG性能状态1;98%的人non-squamous组织学;和12%是吸烟者,60%是前吸烟者和28%的人从未抽过烟。gydF4y2Ba

最常见的不良反应(≥20%)93年在这些患者:发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、发冷、出血,咳嗽和呼吸困难。gydF4y2Ba

不良反应导致MEKINIST发生在19%的患者停药;最常见的是发热(2.2%)、射血分数下降(2.2%)和呼吸窘迫(2.2%)。不良反应导致的剂量减少MEKINIST发生在30%的患者接受了MEKINIST + dabrafenib;最常见的是发热(5%)、恶心(4.3%)、呕吐(4.3%)、腹泻(3.2%)和中性粒细胞减少(3.2%)。不良反应导致MEKINIST剂量中断发生在57%的患者接受了MEKINIST + dabrafenib;最常见的是发热(16%)、呕吐(10%)、嗜中性白血球减少症(8%)、恶心(5%)、和射血分数下降(5%)。gydF4y2Ba

表11和表12出现不良反应和实验室异常,分别研究BRF113928 MEKINIST结合dabrafenib。gydF4y2Ba

表11所示。不良反应发生在≥20%(所有成绩)的患者MEKINIST + Dabrafenib BRF113928a学习gydF4y2Ba

不良反应gydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba N = 93gydF4y2Ba
	所有gydF4y2Ba 成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	成绩gydF4y2Ba 3和4gydF4y2BabgydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
一般gydF4y2Ba
发热gydF4y2Ba	55gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
疲劳gydF4y2BabgydF4y2Ba	51gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
水肿gydF4y2BacgydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
发冷gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	1.1gydF4y2Ba
胃肠gydF4y2Ba
恶心gydF4y2Ba	45gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
呕吐gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	3.2gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	32gydF4y2Ba	2.2gydF4y2Ba
食欲下降gydF4y2Ba	29日gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
皮肤gydF4y2Ba
干燥的皮肤gydF4y2Ba	31日gydF4y2Ba	1.1gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2BadgydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	3.2gydF4y2Ba
血管gydF4y2Ba
HemorrhageegydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	3.2gydF4y2Ba
呼吸系统gydF4y2Ba
咳嗽gydF4y2Ba	22gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
呼吸困难gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
一个gydF4y2BaNCI CTCAE 4.0版。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba包括疲劳、不适、无力。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba包括周边水肿,水肿和广义水肿。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba包括皮疹,皮疹广义、皮疹丘疹的皮疹黄斑,皮疹maculo-papular,皮疹脓疱的。gydF4y2Ba egydF4y2Ba包括咳血、血肿、鼻出血、紫癜血尿,蛛网膜下腔出血,胃出血,膀胱出血,挫伤,便血,注射部位出血、肺出血、腹膜后出血。gydF4y2Ba

表12。治疗诱发的实验室异常发生在≥20%(所有成绩)的患者接受了MEKINIST + Dabrafenib BRF113928学习gydF4y2Ba

实验室异常gydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba N = 93gydF4y2Ba
	所有的成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	等级3和4gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
ChemistryagydF4y2Ba
高血糖gydF4y2Ba	71年gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
低钠血症gydF4y2Ba	57gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba
低磷酸盐血gydF4y2Ba	36gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
增加肌酸酐gydF4y2Ba	21gydF4y2Ba	1.1gydF4y2Ba
属的植物gydF4y2Ba
增加血碱性磷酸酶gydF4y2Ba	64年gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
增加ASTgydF4y2Ba	61年gydF4y2Ba	4.4gydF4y2Ba
增加ALTgydF4y2Ba	32gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
HematologybgydF4y2Ba
白血球减少症gydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
贫血gydF4y2Ba	46gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
嗜中性白血球减少症gydF4y2Ba	44gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
淋巴细胞减少gydF4y2Ba	42gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba
缩写:ALT,丙氨酸转氨酶;AST,天冬氨酸转氨酶。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba这些实验室检测分母是90。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba这些实验室检测分母是91。gydF4y2Ba

先进的BRAF V600E-Mutation积极的肿瘤gydF4y2Ba

研究BRF117019gydF4y2Ba

与dabrafenib MEKINIST当管理的安全评估multi-cohort,成人患者的多中心、非随机、非盲研究癌症的BRAF V600E突变(研究BRF117019)。共有206名患者参与试验,36人参加ATC人群中,有105人参加特定的实体瘤组,和其他恶性肿瘤(参见65年gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。患者接受MEKINIST 2毫克每天口服一次,dabrafenib 150毫克口服每日两次,直到疾病进展或不可接受的毒性。gydF4y2Ba

在这些206名患者中,101例(49%)受到MEKINIST≥1年和103年(50%)受到dabrafenib≥1年。中位数年龄为60岁(范围:18 - 89);56%是男性;79%是白人;和34%的基线ECOG性能状态0和60% ECOG性能状态1。gydF4y2Ba

严重不良反应发生在45%的患者接受了MEKINIST结合dabrafenib。> 5%的患者发生严重不良反应,包括发热(11%),肺炎(6%)。致命的不良反应发生在3.9%的患者接受了MEKINIST结合dabrafenib。致命的不良反应发生的> 1%的患者包括败血症(1.9%)。gydF4y2Ba

永久中止治疗由于不良反应发生在13%的病人。不良反应导致永久性治疗停药> 1%的患者包括恶心(1.5%)。gydF4y2Ba

剂量中断由于不良反应发生在55%的病人。不良反应所需剂量中断在> 5%的患者包括发热(22%)、发冷(9%)、疲劳(6%)、嗜中性白血球减少症,(6%)和恶心(5%)。gydF4y2Ba

剂量减少因不良反应发生在44%的病人。不良反应,所需剂量减少> 5%的患者包括发热(18%)、发冷(8%),和疲劳(6%)。gydF4y2Ba

最常见的(≥20%)不良反应,包括实验室异常,列出在表13和表14。gydF4y2Ba

表13总结了在研究BRF117019不良反应。gydF4y2Ba

表13:不良反应(≥20%)患者在成年MEKINIST + Dabrafenib BRF117019学习gydF4y2Ba

不良反应gydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba (n = 206)gydF4y2Ba
	所有的成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	3到4级gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
一般gydF4y2Ba
发热gydF4y2Ba	55gydF4y2Ba	4.95gydF4y2Ba
疲劳gydF4y2BabgydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
发冷gydF4y2Ba	30.gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba
水肿外围gydF4y2BacgydF4y2Ba	22gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
胃肠gydF4y2Ba
恶心gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	1.5gydF4y2Ba
便秘gydF4y2Ba	27gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
呕吐gydF4y2Ba	27gydF4y2Ba	1.5gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	2.93gydF4y2Ba
皮肤gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2BadgydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	2.4gydF4y2Ba
神经系统gydF4y2Ba
头痛gydF4y2Ba	30.gydF4y2Ba	1.5gydF4y2Ba
血管疾病gydF4y2Ba
出血gydF4y2BaegydF4y2Ba	29日gydF4y2Ba	4.4gydF4y2Ba
呼吸gydF4y2Ba
咳嗽gydF4y2BafgydF4y2Ba	29日gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
肌肉骨骼和结缔组织gydF4y2Ba
肌痛gydF4y2BaggydF4y2Ba	24gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba
关节痛gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	0.5gydF4y2Ba
一个gydF4y2BaNCI CTCAE 4.0版。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba包括疲劳、无力、萎靡不振。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba包括水肿外围和外围肿胀。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba包括皮疹,皮疹maculo-papular、皮疹发红、皮疹脓疱,和皮疹丘疹的。gydF4y2Ba egydF4y2Ba包括鼻出血、血尿、挫伤、血肿、咳血、结膜出血,便血,直肠出血,痔的出血,黑粪症,紫癜,眼挫伤,眼睛出血、胃出血、牙龈出血、吐血、颅内出血、出血性中风,血胸,瘀伤的倾向增加,大型肠道出血,口腔出血、瘀点,咽部出血,凝血酶原时间延长,肺血肿、视网膜出血,阴道出血,玻璃体出血。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba包括咳嗽、排痰性咳嗽。gydF4y2Ba ggydF4y2Ba包括肌痛、肌肉骨骼胸部疼痛和肌肉骨骼疼痛。gydF4y2Ba

临床相关的不良反应在< 20%的成年病人MEKINIST结合dabrafenib包括射血分数下降(8.3%)、葡萄膜炎(1.9%)和超敏反应(1.9%)。表14总结了实验室在研究BRF117019异常。gydF4y2Ba

表14:选择实验室异常(≥20%),从基线恶化在成人患者MEKINIST + Dabrafenib BRF117019学习gydF4y2Ba

实验室异常gydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
	所有的成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	3到4级gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
化学gydF4y2Ba
高血糖gydF4y2Ba	61年gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
减少钠gydF4y2Ba	35gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
降低镁gydF4y2Ba	24gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
增加肌酸酐gydF4y2Ba	21gydF4y2Ba	1.5gydF4y2Ba
肝gydF4y2Ba
增加碱性磷酸酶gydF4y2Ba	51gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
增加ASTgydF4y2Ba	51gydF4y2Ba	4.6gydF4y2Ba
增加ALTgydF4y2Ba	39gydF4y2Ba	3gydF4y2Ba
血液学gydF4y2Ba
血红蛋白降低gydF4y2Ba	44gydF4y2Ba	9gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba分母用来计算速率不同的数量从199年到202年基于患者基线值和至少一个治疗后的值。gydF4y2Ba

研究CTMT212X2101 (X2101)gydF4y2Ba

MEKINIST的安全管理与dabrafenib X2101评价研究时,多中心、非盲、多个队列研究儿科患者(n = 48)与难治性或复发性实体瘤激活(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。接触时间的中位数MEKINIST部分C(剂量升级)和D(群体扩张)20.8和24.4个月,分别。暴露在持续时间的中位数dabrafenib部分C和D为20.8和24.9个月,分别。儿科病人的平均年龄与dabrafenib MEKINIST 9年(范围:1 - 17年)。gydF4y2Ba

严重不良反应发生在46%的患者接受了MEKINIST结合dabrafenib。> 5%的患者发生严重不良反应,包括发热(25%)和射血分数下降(6%)。永久中止治疗由于不良反应发生在21%的病人。不良反应导致永久性治疗停药> 3%的患者包括ALT增加(6%)、AST增加(4.2%)和射血分数减少(4.2%)。剂量中断由于不良反应发生在73%的病人。不良反应所需剂量中断在> 5%的患者包括发热(56%)、呕吐(19%)、嗜中性白血球减少症(13%)、皮疹(13%)、射血分数下降(6%)和葡萄膜炎(6%)。gydF4y2Ba

剂量减少因不良反应发生在25%的病人。不良反应,所需剂量减少> 5%的患者包括发热(13%)。gydF4y2Ba

最常见的(≥20%)不良反应,包括实验室异常,都列在表15和表16所示。gydF4y2Ba

表15总结了在研究X2101不良反应。gydF4y2Ba

表15:不良反应(≥20%)在小儿患者MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba

不良反应gydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba (n = 48)gydF4y2Ba
	所有的成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	3到4级gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
一般gydF4y2Ba
发热gydF4y2Ba	75年gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba
疲劳gydF4y2BabgydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
皮肤gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2BacgydF4y2Ba	73年gydF4y2Ba	2.1gydF4y2Ba
干燥的皮肤gydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
皮炎acneiformgydF4y2BadgydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
胃肠gydF4y2Ba
呕吐gydF4y2Ba	52gydF4y2Ba	4.2gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	42gydF4y2Ba	2.1gydF4y2Ba
腹部疼痛gydF4y2BaegydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	4.2gydF4y2Ba
恶心gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	2.1gydF4y2Ba
便秘gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
呼吸gydF4y2Ba
咳嗽gydF4y2Ba	44gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
神经系统gydF4y2Ba
头痛gydF4y2Ba	35gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
血管discordersgydF4y2Ba
出血gydF4y2BafgydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
感染gydF4y2Ba
甲沟炎gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
一个gydF4y2BaNCI CTCAE 4.0版。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba包括疲劳、衰弱和不适。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba包括皮疹,皮疹maculo-papular、皮疹发红、皮疹丘疹的,皮疹脓疱,和皮疹黄斑。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba包括皮炎acneiform和痤疮。gydF4y2Ba egydF4y2Ba包括腹痛,腹痛。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba包括鼻出血、血尿、挫伤、血肿、瘀点、直肠出血,和红细胞计数减少。gydF4y2Ba

表16总结了实验室在研究X2101异常。gydF4y2Ba

表16:选择实验室异常(≥20%),恶化在儿科患者基线MEKINIST + Dabrafenib X2101学习gydF4y2Ba

实验室异常gydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
	所有的成绩gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba	3到4级gydF4y2Ba (%)gydF4y2Ba
化学gydF4y2Ba
高血糖gydF4y2Ba	65年gydF4y2Ba	2.2gydF4y2Ba
低白蛋白血症gydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	2.1gydF4y2Ba
低钙血症gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	2.1gydF4y2Ba
降低磷酸gydF4y2Ba	38gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
降低镁gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	2.1gydF4y2Ba
高钠血gydF4y2Ba	27gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
低钾血gydF4y2Ba	21gydF4y2Ba	2.1gydF4y2Ba
肝gydF4y2Ba
增加ASTgydF4y2Ba	55gydF4y2Ba	4.2gydF4y2Ba
增加ALTgydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
增加碱性磷酸酶gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
增加总胆红素gydF4y2Ba	21gydF4y2Ba	2.1gydF4y2Ba
血液学gydF4y2Ba
血红蛋白降低gydF4y2Ba	60gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
中性粒细胞减少gydF4y2Ba	49gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba分母用来计算不同速度从39到48基于患者基线值的数量和至少一个治疗后的价值。gydF4y2Ba

上市后经验gydF4y2Ba

以下不良反应已确定在postapproval MEKINIST结合dabrafenib的使用。因为这些反应报告自愿从人口的不确定的大小,并不总是能够可靠地估计他们的频率或建立一个因果关系暴露于药物。gydF4y2Ba

皮肤:gydF4y2Ba疤痕(包括衣服和sj)gydF4y2Ba

药物的相互作用gydF4y2Ba

结合dabrafenib MEKINIST表示。参考dabrafenib额外风险信息的标签,适用于组合使用治疗。gydF4y2Ba

警告gydF4y2Ba

包括的一部分gydF4y2Ba“预防措施”gydF4y2Ba部分gydF4y2Ba

预防措施gydF4y2Ba

新的主要恶性肿瘤gydF4y2Ba

皮肤恶性肿瘤gydF4y2Ba

在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,皮肤鳞状细胞癌(cuSCCs)和keratoacanthomas发生在2%的病人。基底细胞癌和新黑色素瘤主要发生在3% < 1%的患者分别。gydF4y2Ba

执行皮肤评估开始之前MEKINIST dabrafenib一起使用时,在治疗,每2个月和6个月后停药的组合。gydF4y2Ba

Non-Cutaneous恶性肿瘤gydF4y2Ba

根据其作用机理,dabrafenib可能促进经济增长和发展的恶性肿瘤与RAS激活通过突变或其他机制;指dabrafenib的处方信息。在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,non-cutaneous恶性肿瘤发生在1%的病人。gydF4y2Ba

密切监测病人接受MEKINIST和dabrafenib non-cutaneous恶性肿瘤的迹象或症状。不需要剂量修改MEKINIST non-cutaneous恶性肿瘤患者。gydF4y2Ba

出血gydF4y2Ba

出血,包括主要出血定义为临界区或器官出血症状,可以用MEKINIST发生。死亡病例报告。gydF4y2Ba

在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,出血性事件发生在17%的病人。胃肠道出血发生在3%的患者接受了与dabrafenib MEKINIST管理。颅内出血发生在0.6%的患者接受了与dabrafenib MEKINIST管理。致命的出血发生在0.5%的患者接受了与dabrafenib MEKINIST管理。致命的事件是脑出血和脑干出血。gydF4y2Ba

永久停止MEKINIST所有4级出血性事件和三年级出血性事件没有改善。保留MEKINIST年级3出血性事件;如果改善,恢复下剂量水平。gydF4y2Ba

结肠炎和胃肠道穿孔gydF4y2Ba

结肠炎和胃肠道穿孔,包括致命的结果,在病人服用MEKINIST已报告为一个单一的代理和管理dabrafenib时。在临床试验MEKINIST,结肠炎发生在< 1%的病人和胃肠道穿孔发生在< 1%的病人。在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,结肠炎发生在< 1%的病人和胃肠道穿孔发生在< 1%的病人。gydF4y2Ba

密切监测患者对结肠炎和胃肠道穿孔。gydF4y2Ba

静脉血栓栓塞事件gydF4y2Ba

在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)发生在2%的病人。gydF4y2Ba

建议患者立即寻求医疗护理如果他们开发深静脉血栓形成或PE的症状,如呼吸困难、胸痛、手臂或腿部肿胀。永久停止MEKINIST危及生命的体育。保留MEKINIST为简单的深静脉血栓形成和PE长达3周;如果改进,MEKINIST可能恢复(见剂量较低水平gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

心肌病gydF4y2Ba

心肌病,包括心脏衰竭,可以用MEKINIST发生。gydF4y2Ba

在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,心肌病,定义为减少左心室射血分数(LVEF)≥10%从基线和低于正常的机构下限(LLN),发生在6%的病人。心肌病的发展导致剂量中断或中止MEKINIST和< 1%的病人分别在3%。心肌病解决45 50个病人与dabrafenib MEKINIST管理。gydF4y2Ba

评估LVEF通过超声心动图或multi-gated收购(蒙加)扫描开始之前MEKINIST作为一个代理或dabrafenib,一个月后开始,然后每隔2 - 3个月时治疗。为无症状的绝对LVEF减少10%或更大的基线LLN以下,保留MEKINIST 4周。如果改善正常LVEF值,低剂量的简历。如果没有改善正常LVEF值在4周内,永久停止MEKINIST。症状性心肌病或绝对LVEF减少超过20%的底线,低于LLN,永久停止MEKINIST(见gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

眼毒性gydF4y2Ba

视网膜静脉阻塞gydF4y2Ba

在与MEKINIST单药治疗的临床试验,视网膜静脉阻塞(RVO)的发生率为0.6%。在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,没有RVO病例。RVO可能导致黄斑水肿,减少视觉功能,新血管形成和青光眼。gydF4y2Ba

紧急(24小时内)执行眼科评估patient-reported失明或其他视觉障碍。永久停止MEKINIST记录RVO患者(见gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

视网膜色素层剥离gydF4y2Ba

视网膜色素层剥离与MEKINIST(色素)可能发生。视网膜脱落可能是双边和多焦点的,发生在中央视网膜黄斑区视网膜或其他地方。在黑素瘤和非小细胞肺癌试验,例行监测的病人检测无症状色素不是进行;因此,这一发现真正的发病率是未知的。gydF4y2Ba

随时执行定期眼科评估和病人报告视觉障碍。保留MEKINIST色素是否诊断。如果解决色素记录重复眼科评估在3周内,在相同或恢复MEKINIST减少剂量。如果没有改善3周后,简历在减少剂量或永久停止MEKINIST(见gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

间质性肺疾病/肺炎gydF4y2Ba

在MEKINIST单一疗法的临床试验、间质性肺疾病或肺炎发生在2%的病人。在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,ILD或肺炎发生在1%的病人。gydF4y2Ba

停止MEKINIST患者提供新的或进步的肺部症状和结果,包括咳嗽、呼吸困难、缺氧、胸腔积液,或浸润,等待临床调查。永久停止MEKINIST病人诊断与治疗相关的ILD或肺炎(见gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

严重的发热反应gydF4y2Ba

严重发热产生的严重不良反应和发热伴有低血压,寒颤或发冷、脱水,或肾功能衰竭,可能发生当MEKINIST dabrafenib管理。gydF4y2Ba

在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,热发生在58%的病人。严重发热产生的严重不良反应和热复杂化低血压,寒颤或发冷、脱水或肾功能衰竭发生在5%的病人。发烧是复杂的低血压4%,脱水3%,晕厥在2%,在1%的肾功能衰竭,严重发冷/严酷< 1%的病人。gydF4y2Ba

保留MEKINIST作为单一疗法时,MEKINIST和dabrafenib当结合在一起使用时,如果病人的温度≥100.4°F。以防复发,治疗也可以被打断的第一症状发热(见gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba]。发烧可能并发低血压,寒颤或发冷、脱水,或肾功能衰竭。评估感染的症状和体征,并监测血清肌酐和其他证据的肾功能严重发热期间和之后。如果合适,MEKINIST或MEKINIST和dabrafenib当结合在一起使用时,可能重启如果病人已康复的发热反应至少24小时,在相同或低剂量(见gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。管理退烧药时二级预防恢复MEKINIST之前如果病人有一个情节严重的发热反应或发烧与并发症有关。管理糖皮质激素(如强的松10毫克每天)至少5天第二或后续发热3天内如果温度不回到基线出现发热,或发热与并发症有关,如脱水,低血压,肾功能衰竭,或严重发冷/严酷,没有主动感染的证据。gydF4y2Ba

严重的皮肤毒性gydF4y2Ba

严重的皮肤不良反应(疤痕),包括史蒂文斯—约翰逊综合征(sj)与嗜酸性粒细胞和系统性症状和药物反应(衣服),可危及生命或致命,已报告治疗期间与dabrafenib MEKINIST管理(见gydF4y2Ba不良反应gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,其他严重皮肤毒性发生在< 1%的病人。gydF4y2Ba

监控新的或恶化严重皮肤反应。永久停止MEKINIST疤痕(见gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。其他皮肤毒性,保留MEKINIST无法忍受或严重皮肤毒性。简历MEKINIST低剂量的患者的3周内改善或恢复皮肤毒性。永久停止MEKINIST如果皮肤毒性在3周(见并没有改善gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

高血糖gydF4y2Ba

在临床试验与dabrafenib MEKINIST管理,15%的病人有糖尿病病史的人已接受了dabrafenib MEKINIST需要更多强化降糖治疗。四、3年级高血糖发生在2%的病人。gydF4y2Ba

监测血清葡萄糖水平起始和临床上合适当MEKINIST管理与dabrafenib先前存在的糖尿病患者或高血糖。启动或优化anti-hyperglycemic临床药物。gydF4y2Ba

风险组合治疗gydF4y2Ba

结合dabrafenib MEKINIST表示。回顾dabrafenib的处方信息信息的严重风险dabrafenib dabrafenib MEKINIST启动之前。gydF4y2Ba

Embryo-Fetal毒性gydF4y2Ba

基于动物研究的结果及其作用机理,MEKINIST可导致胎儿的伤害当管理一个怀孕的女人。Trametinib embryotoxic和堕胎的兔子在剂量大于或等于那些导致风险敞口约0.3倍人类接触临床推荐剂量。建议孕妇对胎儿的潜在风险。建议女性患者的生殖潜力使用有效避孕与MEKINIST治疗期间和治疗后4个月(见gydF4y2Ba使用在特定的人群gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

患者咨询信息gydF4y2Ba

建议病人读fda批准病人标签(gydF4y2Ba患者信息gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

新的皮肤和Non-Cutaneous恶性肿瘤gydF4y2Ba

建议病人与dabrafenib MEKINIST管理会导致新的主要皮肤和non-cutaneous恶性肿瘤的发展。建议病人立即联系医生对任何新的损伤,改变现有的损伤皮肤,或其他恶性肿瘤(见的症状和体征gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

出血gydF4y2Ba

建议病人与dabrafenib MEKINIST管理增加颅内和胃肠道出血的风险。建议患者医疗服务提供者联系立即寻求医护人员的帮助异常出血或出血的迹象或症状(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

结肠炎和胃肠道穿孔gydF4y2Ba

建议病人MEKINIST可能导致结肠炎和胃肠道穿孔,联系他们的医疗服务提供者结肠炎的症状或体征或胃肠道穿孔(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

静脉血栓形成gydF4y2Ba

建议病人与dabrafenib MEKINIST管理提高了PE和深静脉血栓形成的风险。建议患者寻求立即就医突然出现呼吸困难、腿部疼痛或肿胀(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

心肌病gydF4y2Ba

建议病人MEKINIST会导致心肌病并立即报告任何迹象或症状心力衰竭的医疗服务提供者(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

视网膜色素层剥离gydF4y2Ba

建议病人MEKINIST可能导致严重的视力障碍可导致失明和联系他们的医疗服务提供者如果他们在视觉体验任何更改(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

间质性肺病gydF4y2Ba

建议病人MEKINIST会导致ILD(或肺炎)。建议病人尽快联系他们的医疗服务提供者如果他们经验的迹象,如咳嗽或呼吸困难(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

严重的发热反应gydF4y2Ba

建议病人与dabrafenib MEKINIST管理会导致严重的发热反应。指导病人接触他们的医疗服务提供者如果他们开发一个发烧而带着MEKINIST dabrafenib(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

严重的皮肤毒性gydF4y2Ba

建议病人MEKINIST可以导致严重的皮肤毒性,这可能需要住院治疗和联系他们的医疗服务提供者为进步或无法忍受的皮疹。建议病人立即联系他们的医疗服务提供者如果他们开发的体征和症状严重皮肤反应(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

高血压gydF4y2Ba

建议病人MEKINIST会导致高血压,他们需要接受血压监测和联系他们的医疗服务提供者如果他们发展高血压的症状,如严重头痛、视力模糊,或头晕。gydF4y2Ba

腹泻gydF4y2Ba

建议病人MEKINIST常常引起腹泻在某些情况下这可能是严重的。告知病人的需要联系他们的医疗服务提供者治疗期间如果发生严重腹泻。gydF4y2Ba

Embryo-Fetal毒性gydF4y2Ba

• 建议孕妇和雄性的生殖潜力的潜在风险胎儿(见gydF4y2Ba警告和预防措施gydF4y2Ba和gydF4y2Ba使用在特定的人群gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
• 建议女性接触已知或疑似怀孕的医疗服务提供者。gydF4y2Ba
• 建议女性的生殖潜力与MEKINIST使用有效的避孕治疗期间,4个月后,最后一次剂量。gydF4y2Ba
• 建议男性患者生殖潜力的女性伴侣使用安全套和MEKINIST治疗期间,至少4个月后,最后一次剂量。gydF4y2Ba

泌乳gydF4y2Ba

建议女性不要母乳喂养期间MEKINIST治疗4个月后最后剂量(见gydF4y2Ba使用在特定的人群gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

不孕不育gydF4y2Ba

建议女性的生殖潜力的潜在生育(参见受损的风险gydF4y2Ba使用在特定的人群gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

政府gydF4y2Ba

MEKINIST应采取至少前1小时或餐后至少2小时(见gydF4y2Ba剂量和管理gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

临床前毒理学gydF4y2Ba

致癌作用、诱变、生育能力的障碍gydF4y2Ba

与trametinib致癌性研究尚未进行。Trametinib不是基因毒性研究中评估逆转突变细菌,在哺乳动物细胞染色体畸变和微核大鼠的骨髓。gydF4y2Ba

在人类Trametinib可能影响生育。在雌性老鼠trametinib长达13周,增加卵泡囊肿和黄体被观察到剂量下降≥0.016毫克/公斤/天(约0.3倍人类暴露在推荐剂量根据AUC)。在老鼠和狗毒性研究13周的时间,没有治疗效果观察男性生殖组织(见gydF4y2Ba使用在特定的人群gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

使用在特定的人群gydF4y2Ba

怀孕gydF4y2Ba

风险概述gydF4y2Ba

根据其作用机制(见gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba),发现动物繁殖研究,MEKINIST可导致胎儿的伤害当管理一个怀孕的女人。孕妇暴露于MEKINIST没有足够的数据来评估风险。Trametinib embryotoxic和堕胎的兔子在大于或等于那些导致曝光剂量大约0.3倍的人类接触临床推荐剂量(见gydF4y2Ba数据gydF4y2Ba)。建议孕妇胎儿的潜在风险。gydF4y2Ba

在美国一般人群,估计背景主要出生缺陷和流产的风险在临床上公认的怀孕是2%到4%和15%到20%,分别。gydF4y2Ba

数据gydF4y2Ba

动物的数据gydF4y2Ba

在生殖毒性研究,trametinib管理期间大鼠器官发生导致胎儿体重降低的剂量大于或等于0.031毫克/公斤/天(约0.3倍人类暴露在推荐剂量根据曲线下的面积(AUC)]。在老鼠,导致曝光剂量1.8倍高于推荐剂量的人类接触,有母体毒性和post-implantation损失的增加。gydF4y2Ba

在怀孕的兔子,trametinib管理期间的器官发生导致胎儿体重降低,增加变化在剂量骨化的发生率大于或等于0.039毫克/公斤/天(约0.08倍人类接触在推荐剂量根据AUC)。在兔子管理trametinib 0.15毫克/公斤/天(约0.3倍人类暴露在推荐剂量根据AUC) post-implantation损失的增加,包括全损怀孕,而控制动物。gydF4y2Ba

泌乳gydF4y2Ba

风险概述gydF4y2Ba

没有数据存在trametinib母乳,或trametinib的影响母乳喂养的婴儿或牛奶产量。因为潜在的严重不良反应在母乳喂养的婴儿,建议女性不要母乳喂养期间MEKINIST和治疗4个月后,最后一次剂量。gydF4y2Ba

女性和男性的生殖潜力gydF4y2Ba

怀孕测试gydF4y2Ba

验证怀孕状态启动MEKINIST之前在雌性的生殖潜力。gydF4y2Ba

避孕gydF4y2Ba

基于动物研究的数据及其作用机理,MEKINIST可导致胎儿的伤害当管理的孕妇(见gydF4y2Ba怀孕gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

女性gydF4y2Ba

建议女性患者的生殖潜力与MEKINIST使用有效的避孕治疗期间,4个月后,最后一次剂量。gydF4y2Ba

男性gydF4y2Ba

为了避免潜在的药物接触合作伙伴和女性伴侣怀孕的生殖潜力,建议男性患者(包括那些计划生育已经进行结扎)生殖潜力的女性伴侣使用安全套和MEKINIST治疗期间,至少4个月后,最后一次剂量。gydF4y2Ba

不孕不育gydF4y2Ba

女性gydF4y2Ba

建议女性患者的生殖潜力,MEKINIST可能影响生育。增加滤泡囊肿和黄体减少观察雌性老鼠在曝光剂量相当于0.3倍人类暴露在推荐剂量(见gydF4y2Ba临床前毒理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

儿童使用gydF4y2Ba

的安全性和有效性MEKINIST作为一个代理或结合在儿科患者dabrafenib尚未建立。gydF4y2Ba

幼年动物的毒性数据gydF4y2Ba

在幼年大鼠repeat-dose毒性研究中,减少骨长度和观察角膜营养不良导致曝光剂量低至0.3倍人类接触的建议基于AUC成人剂量。此外,推迟性成熟是指出导致曝光剂量低至1.6倍人类接触的建议基于AUC成人剂量。gydF4y2Ba

老年使用gydF4y2Ba

214年的黑素瘤患者接受单药MEKINIST在指标的研究中,27%的人年龄在65岁及以上,4%的人超过75岁(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。本研究的单一代理MEKINIST黑色素瘤不包括足够数量的老年患者以确定他们是否从年轻人的反应不同。gydF4y2Ba

994年的黑素瘤患者收到MEKINIST + dabrafenib COMBI-d, COMBI-v, COMBI-AD研究(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba),21%的人年龄在65岁及以上,5%是75岁以上。没有整体的有效性差异MEKINIST + dabrafenib观察老年患者相比年轻人在这些黑素瘤的研究。外周水肿的发生率(26%比12%)和厌食症(21%比9%)增加与年轻人相比,老年患者在这些研究。gydF4y2Ba

93与非小细胞肺癌患者接受研究BRF113928 MEKINIST,有足够多的年龄在65岁及以上的老年患者,以确定他们从年轻的成年人(见反应不同gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

26的ATC患者接受MEKINIST BRF117019学习,77%的人年龄在65岁及以上,31%的人年龄在75岁及以上(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。这项研究不包括足够数量的年轻人来确定他们是否有不同的反应相比,老年病人。gydF4y2Ba

肝损伤gydF4y2Ba

轻度患者不推荐剂量调整(胆红素≤上限的正常(ULN)和天冬氨酸转氨酶(AST) > ULN或胆红素> 1 x 1.5 x ULN和任何AST)肝损伤。gydF4y2Ba

推荐剂量的MEKINIST尚未建立患者中度(胆红素> 1.5 x 3 x ULN和任何AST)或严重(胆红素> 3 x 10 x ULN和任何AST)肝损伤。考虑风险概要文件相关的MEKINIST剂量之前决定是否管理MEKINIST对中度或重度肝损伤患者。gydF4y2Ba

中度肝损害患者,3个病人的起始剂量1.5毫克,每日口服一次和两个病人一个起始剂量的2毫克,每日口服一次没有经验剂量限制毒性(dlt)在第一个周期的治疗。gydF4y2Ba

严重的肝损伤,患者3病人起始剂量的1毫克,每日口服一次,没有经验dlt在第一周期;一个病人接受一个起始剂量的1.5毫克,每日口服一次,经历了一个DLT(三级acneiform疹)。gydF4y2Ba

肝脏功能正常的患者相比,没有暴露的增加trametinib患者中度或重度肝损伤(见gydF4y2Ba临床药理学gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

过量gydF4y2Ba

最高剂量的MEKINIST评估在临床试验中被4毫克,每日口服一次,10毫克口服每天一次连续2天3毫克,每日一次。在七个病人在这两个时间表,有两例色素的发生率28%。gydF4y2Ba

由于trametinib高度与血浆蛋白,血液透析可能是无效的治疗与MEKINIST过量。gydF4y2Ba

禁忌症gydF4y2Ba

一个也没有。gydF4y2Ba

临床药理学gydF4y2Ba

的作用机制gydF4y2Ba

Trametinib是增殖细胞外的可逆抑制剂signal-regulated激酶1 (MEK1)和MEK2激活和MEK1和MEK2激酶活性。MEK蛋白质是上游监管者的细胞外signal-related激酶(ERK)通路,促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致的本构激活BRAF通路包括MEK1和MEK2。Trametinib抑制细胞生长的各种BRAF V600 mutation-positive肿瘤gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

Trametinib和dabrafenib目标两种不同的激酶在RAS / RAF MEK / ERK通路。结合使用trametinib和dabrafenib导致更大的增长抑制BRAF V600 mutation-positive肿瘤细胞系gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和长时间抑制肿瘤生长的BRAF V600突变阳性肿瘤异种移植相比,无论是药物。gydF4y2Ba

BRAF-mutant结直肠癌的设置,感应EGFR-mediated MAPK通路再活跃已被确认为一种机制的内在阻力BRAF抑制剂(见gydF4y2Ba迹象gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

药效学gydF4y2Ba

管理1毫克和2毫克MEKINIST患者BRAF V600 mutation-positive黑色素瘤导致剂量依赖性肿瘤生物标志物的变化,包括磷酸化ERK的抑制,抑制Ki67(细胞增殖的一个标志),并增加在p27(细胞凋亡的一个标志)。gydF4y2Ba

心脏电生理学gydF4y2Ba

心脏rate-corrected QT)(高职院校学前教育专业延伸的潜力trametinib评估在一个专用的研究在32天病人安慰剂1和MEKINIST 2毫克每天一次在天2 - 14 MEKINIST紧随其后的3毫克15天。没有检测到延长临床相关高职院校学前教育专业的学习。gydF4y2Ba

在临床试验病人MEKINIST dabrafenib, QTc延长> 500毫秒增加了发生在0.8%的病人和高职院校学前教育专业> 60 ms在3.8%的患者基线。gydF4y2Ba

药物动力学gydF4y2Ba

trametinib的药物动力学特征后单,repeat-oral管理实体肿瘤患者和BRAF V600 mutation-positive转移性黑素瘤。gydF4y2Ba

吸收gydF4y2Ba

MEKINIST口服后,中位数时间达到峰值(达峰时间)是1.5小时post-dose血浆浓度。单剂口服均值的绝对生物利用度MEKINIST 2毫克是72%。增加Cmax在单一剂量的0.125毫克剂量比例(批准推荐用量的0.0625倍)10毫克(5次批准的推荐剂量),AUC大于剂量的增加成比例的。后重复剂量的0.125毫克,每日4毫克,Cmax和AUC比例增加剂量。Inter-subject可变性AUC和Cmax稳态是22%和28%,分别。gydF4y2Ba

食物的影响gydF4y2Ba

管理一个单一剂量的MEKINIST高脂肪,高热量餐(大约1000卡路里)trametinib AUC下降24%,Cmax 70%,达峰时间推迟了大约4小时禁食条件相比。gydF4y2Ba

分布gydF4y2Ba

Trametinib是人类血浆蛋白绑定到97.4%。表观分布容积(Vc / F)是214 L。gydF4y2Ba

消除gydF4y2Ba

估计消除半衰期trametinib基于人口的PK模型是3.9到4.8天。明显的间隙是4.9 L / h。gydF4y2Ba

新陈代谢gydF4y2Ba

Trametinib代谢主要是通过脱乙酰作用单独或与mono-oxygenation或结合glucuronidation生物转化途径gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。脱乙酰作用是由羧酸酯酶(即。,c一个rboxylesterase 1b/c and 2) and may also be mediated by other hydrolytic enzymes.

后一个剂量的gydF4y2Ba^14gydF4y2BaC] -trametinib,大约有50%的循环放射性表示为母体化合物。然而,根据代谢物分析trametinib重复给药后,≥75%的drugrelated材料等离子体是母体化合物。gydF4y2Ba

排泄gydF4y2Ba

口服后的gydF4y2Ba^14gydF4y2BaC] -trametinib,大于80%的放射性排出粪便中恢复不到20%的排出放射性恢复时尿液中排泄的不到0.1%剂量的父母。gydF4y2Ba

特定的人群gydF4y2Ba

年龄、性别、体重和肾功能损害(eGFR 15到89 mL / min / 1.73平方米)没有临床trametinib暴露的重要影响。有足够的数据来评估潜在风险的差异trametinib种族或民族。gydF4y2Ba

儿科患者gydF4y2Ba

trametinib的药物动力学评估95年儿科患者在单个或重复的体重调整一下给剂量。的药代动力学曝光trametinib在儿科患者推荐weightadjusted剂量范围内观察到的成年人。gydF4y2Ba

肝损伤患者gydF4y2Ba

基于药代动力学研究结果对轻微到严重肝损伤患者由胆红素和AST水平,温和,温和,和严重肝损伤trametinib暴露或明显的药物没有明显影响间隙与患者肝脏功能正常(见gydF4y2Ba使用在特定的人群gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

药物相互作用研究gydF4y2Ba

Trametinib Dabrafenib效果gydF4y2Ba

共同与dabrafenib trametinib 2毫克每日150毫克每日两次导致没有变化的AUC trametinib trametinib与管理工作。gydF4y2Ba

Trametinib对CYP基质的影响gydF4y2Ba

基于gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究,trametinib CYP2C8抑制剂,但不是一个抑制剂CYP1A2,体内CYP2A6基因表现,CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4μM 0.04临床相关的系统性的浓度。Trametinib CYP3A的诱导物gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。基于cross-study比较,口服MEKINIST 2毫克,每日一次,一个敏感的CYP3A4衬底没有临床重要影响AUC, Cmax CYP3A4衬底的敏感。gydF4y2Ba

Trametinib转运蛋白的影响gydF4y2Ba

Trametinib是22 (P-gp)和BSEP的衬底。抑制P-gp不太可能导致临床重要trametinib浓度增加trametinib展品被动渗透率高,生物利用度。Trametinib不是衬底BCRP、OATP1B1 OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2或MATE1gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

Trametinib对转运蛋白的影响:基于gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究,trametinib不是P-gp的抑制剂,BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, BSEP、MRP2或MATE1μM 0.04临床相关的系统性的浓度。gydF4y2Ba

临床研究gydF4y2Ba

BRAF V600E或V600K Mutation-Positive不可切除或转移性黑素瘤gydF4y2Ba

MEKINIST作为一个单一的代理gydF4y2Ba

MEKINIST的安全性和有效性进行评估的国际多中心,随机化(2:1),openlabel active-controlled试验(指标研究;NCT01245062) 322年患者BRAF V600E或V600K mutation-positive,不可切除或转移性黑素瘤。在度量研究中,患者前不允许有多个化疗方案对晚期或转移性疾病;之前BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗是不允许的。患者随机接受MEKINIST 2毫克,每日口服一次(N = 214)或化疗(N = 108)由达卡巴嗪1000毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba每3周或紫杉醇静脉注射175毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba每3周静脉注射。治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。随机分层根据之前使用化疗的晚期或转移性疾病(yes和no)和LDH水平(正常比大于ULN)。肿瘤组织评估了BRAF基因突变在中央测试站点使用临床试验测定。肿瘤样本289例患者(196 MEKINIST和93放疗患者)回顾性还测试了使用一个得到同伴的诊断测试,THxIDgydF4y2Ba^®gydF4y2Babraf化验。测量成果的主要功效是无进展生存(PFS)。gydF4y2Ba

随机化患者的平均年龄是54岁,54%是男性,99%以上是白人,和所有患者基线ECOG 0或1的性能状态。大多数病人有转移性疾病(94%)、阶段M1c (64%)、LDH升高(36%),没有历史的脑转移(97%),和之前没有接受化疗晚期或转移性疾病(66%)。BRAF的分布V600突变是BRAF V600E (87%)、V600K(12%),或两者兼而有之(少于1%)。随访持续时间的中位数之前启动的替代治疗MEKINIST患者为4.9个月和3.1个月病人接受化疗。跨越51例(47%)患者化疗的手臂的时候接受MEKINIST疾病进展。gydF4y2Ba

度量的研究体现出统计上显著的增加在PFS MEKINIST患者。表17和图1总结了PFS的结果。gydF4y2Ba

表17所示。有效性的度量研究Investigator-Assessed MEKINIST端点gydF4y2Ba

Investigator-Assessed端点gydF4y2Ba	MEKINISTgydF4y2Ba N = 214gydF4y2Ba	化疗gydF4y2Ba N = 108gydF4y2Ba
无进展生存gydF4y2Ba
的事件数量(%)gydF4y2Ba	117例(55%)gydF4y2Ba	77例(71%)gydF4y2Ba
进步的疾病gydF4y2Ba	107例(50%)gydF4y2Ba	70例(65%)gydF4y2Ba
死亡gydF4y2Ba	10 (5%)gydF4y2Ba	7 (6%)gydF4y2Ba
值,月(95%置信区间)gydF4y2Ba	4.8 (4.3,4.9)gydF4y2Ba	1.5 (1.4,2.7)gydF4y2Ba
人力资源gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba(95%置信区间)gydF4y2Ba	0.47 (0.34,0.65)gydF4y2Ba
PgydF4y2Ba值(生存率较)gydF4y2Ba	< 0.0001gydF4y2Ba
证实肿瘤反应gydF4y2Ba
总体响应率(95%置信区间)gydF4y2Ba	22% (17%,28%)gydF4y2Ba	8% (4%,15%)gydF4y2Ba
完整的反应,n (%)gydF4y2Ba	4 (2%)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
局部反应,n (%)gydF4y2Ba	43 (20%)gydF4y2Ba	9 (8%)gydF4y2Ba
响应时间gydF4y2Ba
中位数金龟子,几个月(95%置信区间)gydF4y2Ba	5.5 (4.1,5.9)gydF4y2Ba	NR NR (3.5)gydF4y2Ba
缩写:CI,置信区间;金龟子,响应时间;人力资源风险比;NR,没有达到。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba派克估计量。gydF4y2Ba

图1所示。kaplan meier曲线Investigator-Assessed无进展生存(ITT人口)的度量研究gydF4y2Ba

支持分析基于独立的放射审查委员会(IRRC)评估、PFS结果一致的疗效分析。gydF4y2Ba

与Dabrafenib MEKINISTgydF4y2Ba

COMBI-d研究gydF4y2Ba

与dabrafenib MEKINIST管理的安全性和有效性评估在国际,随机,双盲active-controlled试验(COMBI-d研究;NCT01584648)。COMBI-d研究相比dabrafenib + MEKINIST dabrafenib +安慰剂作为一线治疗不可切除的患者(IIIc阶段)或转移(四期)BRAF V600E或V600K mutation-positive皮肤的黑色素瘤。患者被随机分配(1:1)接收MEKINIST 2毫克每天一次+ dabrafenib 150毫克每日两次或dabrafenib 150毫克每日两次加匹配的安慰剂。随机化是由LDH水平分层(大于ULN比≤ULN)和BRAF变异亚型(V600E比V600K)。主要疗效结果investigator-assessed PFS每RECIST v1.1额外功效的结果总生存期(OS)和确认整体回应率(ORR)。gydF4y2Ba

在COMBI-d研究中,423名患者被随机分配到MEKINIST + dabrafenib (n = 211)或者dabrafenib +安慰剂(n = 212)。中位数年龄为56年(范围:22到89年),53%是男性,> 99%是白人,72%有ECOG的性能状态0,IIIc 4%阶段,66%有M1c疾病,65%正常LDH, 2例有脑转移的历史。所有患者肿瘤包含BRAF V600E或V600K突变由与fda批准的同伴诊断测试集中的测试;85%有BRAF V600E mutation-positive黑色素瘤和15%有BRAF V600K mutation-positive黑色素瘤。COMBI-d研究表明显著改善PFS和操作系统。表18和图2总结疗效结果。gydF4y2Ba

表18。功效COMBI-d研究结果gydF4y2Ba

端点gydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba N = 211gydF4y2Ba	安慰剂加DabrafenibgydF4y2Ba N = 212gydF4y2Ba
无进展生存gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
的事件数量(%)gydF4y2Ba	102例(48%)gydF4y2Ba	109例(51%)gydF4y2Ba
值,月(95%置信区间)gydF4y2Ba	9.3 (7.7,11.1)gydF4y2Ba	8.8 (5.9,10.9)gydF4y2Ba
人力资源(95%置信区间)gydF4y2Ba	0.75 (0.57,0.99)gydF4y2Ba
PgydF4y2Ba价值gydF4y2BabgydF4y2Ba	0.035gydF4y2Ba
总生存期gydF4y2Ba
死亡人数(%)gydF4y2Ba	99例(47%)gydF4y2Ba	123例(58%)gydF4y2Ba
值,月(95%置信区间)gydF4y2Ba	25.1 (19.2,NR)gydF4y2Ba	18.7 (15.2,23.1)gydF4y2Ba
人力资源(95%置信区间)gydF4y2Ba	0.71 (0.55,0.92)gydF4y2Ba
P值gydF4y2BabgydF4y2Ba	0.01gydF4y2Ba
整体反应率gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
奥尔(95%置信区间)gydF4y2Ba	66% (60%,73%)gydF4y2Ba	51% (44%,58%)gydF4y2Ba
P值gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
完整的反应gydF4y2Ba	10%gydF4y2Ba	8%gydF4y2Ba
部分响应gydF4y2Ba	56%gydF4y2Ba	42%gydF4y2Ba
中位数金龟子,几个月(95%置信区间)gydF4y2Ba	9.2 (7.4,NR)gydF4y2Ba	10.2 (7.5,NR)gydF4y2Ba
缩写:CI,置信区间;金龟子,响应时间;人力资源风险比;NR,没有达到;奥尔,总体响应率。gydF4y2Ba 一个gydF4y2BaPFS和奥尔被研究者评估。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba基于分层生存率较。gydF4y2Ba

图2。kaplan meier曲线COMBI-d总体存活率的研究gydF4y2Ba

COMBI-MB研究gydF4y2Ba

的活动与dabrafenib MEKINIST治疗BRAF V600E或V600K mutation-positive黑色素瘤,转移到大脑,评估在非随机、非盲、多中心、multi-cohort试验(COMBI-MB研究;NCT02039947)。符合条件的患者被要求至少有一个可衡量的颅内病变和没有leptomeningeal疾病,脑实质转移直径大于4厘米,眼黑色素瘤,或主黏膜黑色素瘤。患者接受MEKINIST 2毫克每天口服一次,dabrafenib 150毫克口服每日两次,直到疾病进展或不可接受的毒性。测量成果的主要功效是颅内反应率,定义为患者确诊颅内响应的比例每RECIST v1.1,修改为允许至少5颅内靶病变直径5毫米,作为评估独立审查。gydF4y2Ba

COMBI-MB研究招收了121名患者BRAF V600E(85%)或V600K(15%)突变。的平均年龄是54岁(范围:23 - 84年),58%是男性,100%是白人,8%来自美国,65%的人有一个正常的LDH值基线,和97%有ECOG 0或1的性能状态。颅内转移无症状在87%和13%的患者症状,22%之前收到当地治疗脑转移,87%也有颅外转移。gydF4y2Ba

颅内的反应率为50%(95%置信区间CI: 40、60),完全缓解率为4.1%,部分响应率为46%。颅内反应持续时间的中位数是6.4个月(范围:1到31个月)。患者的颅内反应,有9%稳定或进行性疾病最好的总体响应。gydF4y2Ba

辅助治疗BRAF V600E或V600K Mutation-Positive黑色素瘤gydF4y2Ba

与dabrafenib MEKINIST管理的安全性和有效性进行评估的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(COMBI-AD;NCT01682083)登记III期黑色素瘤患者BRAF V600E THxID或V600K突变检测gydF4y2Ba^®gydF4y2Babraf化验和病理的参与区域淋巴结(s)。入学要求完整的黑色素瘤切除完全随机化前12周内淋巴切除术。试验排除粘膜或眼黑色素瘤的患者,不可切除的在途的转移,远处转移性疾病,或之前系统性抗癌治疗,包括放射治疗。病人被随机分配(1:1)接收MEKINIST 2毫克每天一次结合dabrafenib 150毫克每日两次或两个安慰剂长达1年。随机分层了BRAF突变状态(V600E或V600K)和美国癌症联合委员会(与;第七版)阶段(iii a、希望或IIIc)。测量成果的主要功效是复发存活率从随机化(RFS)定义为时间复发(本地、地区或远处转移),新原发性黑色素瘤,或死于任何原因,无论发生第一次评估的调查员。病人接受了肿瘤复发成像每3个月的头两年,每6个月之后。gydF4y2Ba

在COMBI-AD,共有870名患者被随机分配:438 MEKINIST结合dabrafenib和432安慰剂。平均年龄为51岁(范围:18 - 89),55%是男性,99%是白人,91%有ECOG性能状态(0)。疾病特征与阶段iii a(18%)、阶段希望(41%)、阶段IIIc(40%)、阶段未知(1%);BRAF V600E突变(91%),BRAF V600K变异(9%);宏观淋巴结(65%);和肿瘤溃疡(41%)。随访持续时间的中位数(时间从随机化持续接触或死亡)是2.8年。gydF4y2Ba

COMBI-AD显示显著改善RFS患者随机分配到MEKINIST结合dabrafenib臂相比随机安慰剂。疗效研究的结果发表在表19和图3。gydF4y2Ba

表19。辅助治疗的疗效结果COMBI-AD黑色素瘤MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba

	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba N = 438gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba N = 432gydF4y2Ba
复发存活率gydF4y2Ba
的事件数量(%)gydF4y2Ba	166 (38)gydF4y2Ba	248 (57)gydF4y2Ba
值,月(95%置信区间)gydF4y2Ba	NE NE (44.5)gydF4y2Ba	16.6 (12.7,22.1)gydF4y2Ba
人力资源(95%置信区间)gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	0.47 (0.39,0.58)gydF4y2Ba
PgydF4y2Ba价值gydF4y2BabgydF4y2Ba	< 0.0001gydF4y2Ba
缩写:CI,置信区间;人力资源风险比;不,不是有价值的。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba从分层生存率较派克估计获得。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba被疾病生存率较分层阶段- iii a与希望与IIIC和BRAF V600——V600E vs V600K突变类型。gydF4y2Ba

图3。kaplan meier对复发存活率曲线COMBI-AD在黑色素瘤的辅助治疗gydF4y2Ba

BRAF V600E Mutation-Positive转移性非小细胞肺癌gydF4y2Ba

dabrafenib单独或管理的安全性和有效性MEKINIST多中心进行评估,three-cohort,非随机性,activity-estimating,gydF4y2Ba开放性试验gydF4y2Ba(研究BRF113928;NCT01336634)。本地关键合格标准确认BRAF V600E mutation-positive转移性非小细胞肺癌,完全没有接触过BRAF和MEK抑制剂,缺乏gydF4y2Ba表皮生长因子受体gydF4y2Ba突变或碱性重排(除非患者进展之前gydF4y2Ba酪氨酸gydF4y2Ba激酶抑制剂治疗)。病人参加A和B组被要求收到至少一个以前的以铂为基础的gydF4y2Ba化疗gydF4y2Ba方案证明疾病进展,但没有超过前三个系统方案。病人群C之前不能收到gydF4y2Ba系统性治疗gydF4y2Ba转移性疾病。病人群收到dabrafenib 150毫克每日两次。患者组B和C收到MEKINIST 2毫克每天一次dabrafenib 150毫克每日两次。主要疗效评估的结果是奥尔/ RECIST v1.1独立审查委员会(IRC)和响应时间。gydF4y2Ba

总共有171名患者参加,其中包括78名患者参加群组,57例加入群组B,和36例参加群组c .人口的特点是:66年的年龄中位数;男性48%;81%的白人,14%的亚洲人,3%是黑人,2%的西班牙裔;60%前烟民,32%不吸烟者和8%的吸烟者;27%的人gydF4y2BaECOGgydF4y2Ba性能状态(PS)为0,63% ECOG PS(1),和11% ECOG PS 2;有99%的转移性疾病的6%的人的大脑gydF4y2Ba转移gydF4y2Ba在基线在基线和14%肝转移;11%有系统性的抗癌治疗gydF4y2Ba辅助gydF4y2Ba设置,58%的135年以前治疗的病人只有前一行系统性治疗转移性疾病;98%的人nonsquamousgydF4y2Ba组织学gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

疗效结果总结在表20。gydF4y2Ba

表20。基于独立审查研究BRF113928疗效结果gydF4y2Ba

治疗gydF4y2Ba	DabrafenibgydF4y2Ba	MEKINIST + DabrafenibgydF4y2Ba
人口gydF4y2Ba	以前治疗gydF4y2Ba N = 78gydF4y2Ba	以前治疗gydF4y2Ba N = 57gydF4y2Ba	治疗天真gydF4y2Ba N = 36gydF4y2Ba
整体反应率gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
奥尔(95%置信区间)gydF4y2Ba	27% (18%,38%)gydF4y2Ba	61% (48%,74%)gydF4y2Ba	61% (44%,77%)gydF4y2Ba
完整的反应gydF4y2Ba	1%gydF4y2Ba	5%gydF4y2Ba	8%gydF4y2Ba
部分响应gydF4y2Ba	26%gydF4y2Ba	56%gydF4y2Ba	53%gydF4y2Ba
响应时间gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	n = 21gydF4y2Ba	n = 35gydF4y2Ba	n = 22gydF4y2Ba
中位数金龟子,几个月(95%置信区间)gydF4y2Ba	18.0 (4.2,40.1)gydF4y2Ba	9.0 (5.8,26.2)gydF4y2Ba	15.2 (7.8,23.5)gydF4y2Ba
缩写:CI,置信区间;金龟子,响应时间。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba代表最终的分析结果(截止日期2021年2月24日)为主要分析应答器组。gydF4y2Ba

亚组分析患者的回顾性集中确认BRAF V600E mutation-positive NSCLC的Oncomine™Dx目标测试,或者类似的结果在表16所示。gydF4y2Ba

BRAF V600E Mutation-Positive局部晚期或转移性未分化甲状腺癌gydF4y2Ba

与dabrafenib MEKINIST管理的安全性和有效性评估activity-estimating, nine-cohort、多中心、非随机、非盲试验(研究BRF117019;NCT02034110)罕见的癌症患者BRAF V600E突变,包括局部晚期、不可切除的,或者没有标准的转移ATC局部区域的治疗方案。审判BRF117019排除病人不能吞下或保留药物;接受治疗前BRAF和MEK抑制剂;症状或治疗中枢神经系统转移;或气道阻塞。患者接受MEKINIST 2毫克每天一次dabrafenib 150毫克每日两次。测量成果的主要功效是奥尔/ RECIST v1.1作为评估独立审查委员会(IRC)和响应时间(29)。gydF4y2Ba

36个患者注册,可评价的反应ATC队列。的平均年龄是71岁(范围:47 - 85);44%是男性,50%的白人,44%的亚洲;和94% ECOG 0或1的性能状态。之前的抗癌治疗方法包括手术和体外放射治疗(83%),和系统性治疗(67%)。gydF4y2Ba

疗效结果总结在表21。gydF4y2Ba

表21。功效的ATC队列基于独立审查结果BRF117019学习gydF4y2Ba

ATC队列人口gydF4y2Ba	N = 36gydF4y2Ba
整体反应率gydF4y2Ba
奥尔(95%置信区间)gydF4y2Ba	53% (35.5%,69.6%)gydF4y2Ba
完整的反应gydF4y2Ba	6%gydF4y2Ba
部分响应gydF4y2Ba	47%gydF4y2Ba
响应时间gydF4y2Ba	n = 19gydF4y2Ba
中位数金龟子,几个月(95%置信区间)gydF4y2Ba	13.6 (3.8,NE)gydF4y2Ba
%与金龟子≥6个月gydF4y2Ba	68%gydF4y2Ba
%与金龟子≥12个月gydF4y2Ba	53%gydF4y2Ba
缩写:ATC,未分化甲状腺癌;CI,置信区间;金龟子,响应时间;奥尔,总体响应率;不,gydF4y2Ba 没有有价值的。gydF4y2Ba

缺乏临床活动BRAF-Inhibitor治疗后转移性黑素瘤gydF4y2Ba

MEKINIST的临床活动作为一个单一的代理是评估在随访时间,多中心、国际审判40 BRAF V600E患者或V600K mutation-positive,不可切除或转移性黑色素瘤BRAF抑制剂治疗之前收到。所有患者接受MEKINIST 2毫克的剂量口服每天一次,直到疾病进展或不可接受的毒性。gydF4y2Ba

中位数年龄为58年,63%是男性,都是白人,98%基线ECOG PS 0或1,和分布的BRAF V600突变是V600E (83%)、V600K(10%),其余患者多个V600变异(5%),或未知突变状态(2%)。没有病人取得了确认确定的部分或完全缓解临床调查。gydF4y2Ba

BRAF V600E Mutation-Positive不可切除或转移性实体瘤gydF4y2Ba

的安全性和有效性MEKINIST结合dabrafenib治疗BRAF V600E mutation-positive不可切除的肿瘤或转移性固体在试验BRF117019评估,NCI-MATCH,和CTMT212X2101 COMBI-d和支持的结果,COMBI-v(见gydF4y2Ba辅助治疗BRAF V600E或V600K Mutation-Positive黑色素瘤gydF4y2Ba],BRF113928(见gydF4y2BaBRAF V600E Mutation-Positive局部晚期或转移性未分化甲状腺癌gydF4y2Ba]。在成年人的研究中,患者接受MEKINIST 2毫克,每日一次,dabrafenib 150毫克每日两次。主要疗效结果措施或者每RECIST v1.1 RANO (HGG)或修改RANO LGG标准和响应时间(29)。gydF4y2Ba

BRF117019 NCI-MATCH研究学习gydF4y2Ba

研究BRF117019 (NCT02034110)(见gydF4y2Ba缺乏临床活动BRAF-Inhibitor治疗后转移性黑素瘤gydF4y2Ba]multi-cohort,多中心、非随机、非盲试验在成人患者选择肿瘤与BRAF V600E突变,包括优质神经胶质瘤(HGG) (n = 45),胆道癌(简称BTC) (n = 43),低级别胶质瘤(LGG) (n = 13),腺癌的小肠(ASI) (n = 3),胃肠道间质瘤(GIST) (n = 1),和未分化甲状腺癌(见gydF4y2Ba缺乏临床活动BRAF-Inhibitor治疗后转移性黑素瘤gydF4y2Ba]。患者登记根据当地评估BRAF V600E突变状态;中心实验室确认的BRAF V600E突变在93年的105例。gydF4y2Ba

手臂H (EAY131-H) NCI-MATCH研究(NCT02465060)是一个单臂,开放研究,登记患者BRAF V600E突变。黑色素瘤患者、甲状腺癌或CRC被排除在外。BRAF突变状态登记决心通过中央或地方的实验室测试。这项研究包括成人固体肿瘤包括胃肠道肿瘤患者(n = 14),肺肿瘤(n = 7),妇科或腹膜肿瘤(n = 6),中枢神经系统肿瘤(n = 4),和下颌骨成釉细胞瘤(n = 1)。gydF4y2Ba

在131名患者参加BRF117019和NCI-MATCH肿瘤类型见表21日基线特征是:51岁的年龄中位数为20% 65岁或以上;56%的女性;85%的白人,9%的亚洲人,3%是黑人,3%;ECOG 1 ECOG 0和37%,56%,和6% ECOG 2。之前的131名患者,90%接受系统性治疗。gydF4y2Ba

实体肿瘤患者的疗效结果总结在表22。gydF4y2Ba

表22:疗效结果基于独立审查研究BRF117019 NCI-MATCH手臂H肿瘤Typea NgydF4y2Ba

肿瘤类型gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	NgydF4y2Ba	客观的gydF4y2Ba反应率gydF4y2Ba (或者)gydF4y2Ba		响应时间gydF4y2Ba (靠近)gydF4y2Ba
		%gydF4y2Ba	95%可信区间gydF4y2Ba	范围(个月)gydF4y2Ba
胆道癌gydF4y2BabgydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	46gydF4y2Ba	61年(31日)gydF4y2Ba	1.8gydF4y2BadgydF4y2Ba,40gydF4y2BadgydF4y2Ba
高级别胶质瘤gydF4y2BacgydF4y2Ba	48gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	48(20日)gydF4y2Ba	3.9,44gydF4y2Ba
胶质母细胞瘤gydF4y2Ba	32gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba	(43)gydF4y2Ba	3.9,27gydF4y2Ba
未分化型gydF4y2Ba xanthoastrocytomagydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	67年gydF4y2Ba	96年(22日)gydF4y2Ba	6日,43岁gydF4y2Ba
间变性星形细胞瘤gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	20.gydF4y2Ba	(0.5,72)gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba
AstroblastomagydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	One hundred.gydF4y2Ba	(100)gydF4y2Ba	15日,23 dgydF4y2Ba
未分化的gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	公关gydF4y2Ba	(2.5,100)gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
未分化报告gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba
未分化间胶质瘤gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba
低级别胶质瘤gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	(77)gydF4y2Ba	6日,29日维gydF4y2Ba
星形细胞瘤gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	(93)gydF4y2Ba	7日23gydF4y2Ba
报告gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	(93)gydF4y2Ba	6、13gydF4y2Ba
多形性xanthoastrocytomagydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	(1.3,99)gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba
Pilocytic星形细胞瘤gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba
脉络丛乳头状瘤gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	公关gydF4y2Ba	(2.5,100)gydF4y2Ba	29岁的维gydF4y2Ba
Gangliocytoma /报告gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	公关gydF4y2Ba	(2.5,100)gydF4y2Ba	18 dgydF4y2Ba
低级别浆液性卵巢癌癌gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba	80年gydF4y2Ba	(28,100)gydF4y2Ba	12日,42 dgydF4y2Ba
腺癌小肠gydF4y2Ba	4gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba	(93)gydF4y2Ba	7、8gydF4y2Ba
胰腺腺癌gydF4y2Ba	3gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba
混合导管/ adenoneuroendocrinegydF4y2Ba 癌gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba
神经内分泌癌,结肠癌gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba
下颌骨成釉细胞瘤的gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	公关gydF4y2Ba	(2.5,100)gydF4y2Ba	30.gydF4y2Ba
结合小cell-squamousgydF4y2Ba 癌的肺gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	公关gydF4y2Ba	(2.5,100)gydF4y2Ba	5gydF4y2Ba
Mucinous-papillary浆液性gydF4y2Ba 腺癌的腹膜gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	公关gydF4y2Ba	(2.5,100)gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
腺癌的肛门gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba
胃肠道间质肿瘤gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba	NAgydF4y2Ba
缩写:公关,部分反应。gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba不包括非小细胞肺癌(n = 6)和ATC (n = 36)(以前批准肿瘤类型MEKINIST结合dabrafenib)。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba中位数金龟子9.8个月(95%置信区间CI: 5.3, 20.4)。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba中位数金龟子13.6个月(95%置信区间CI: 5.5, 26.7)。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba代表一个right-censored金龟子。gydF4y2Ba

研究X2101 (NCT02124772)是一个多中心、非盲、多个队列研究小儿难治性或复发性实体瘤患者。部分C是一个剂量升级MEKINIST结合dabrafenib在患者BRAF V600E突变。D部分的群体扩张阶段MEKINIST结合dabrafenib LGG患者有BRAF V600E突变。测量成果的主要功效是奥尔每RANO由独立审查委员会评估标准。gydF4y2Ba

的功效MEKINIST结合dabrafenib在48儿科患者,评估包括34 LGG患者和2 HGG患者。gydF4y2Ba

患者BRAF V600E突变LGG HGG部分C和D,中位数年龄为10年(范围:1);50%是男性,75%的白人,8%的亚洲人,3%是黑人;100年和58%有Karnofsky /若性能状态。之前抗癌治疗包括手术(83%),和体外放射治疗(2.8%),和系统性治疗(92%)。或者为25% (95% CI: 12%, 42%)。9病人反应,金龟子≥6个月78%的病人和≥24个月患者的44%。gydF4y2Ba

患者信息gydF4y2Ba

MEKINISTgydF4y2Ba^®gydF4y2Ba
(MEK-in-ist)gydF4y2Ba
(trametinib)平板电脑gydF4y2Ba

重要信息:gydF4y2Ba如果你的医疗服务提供者规定MEKINIST用dabrafenib,还与dabrafenib读的用药指南。gydF4y2Ba

什么是最重要的信息我应该知道MEKINIST吗?gydF4y2Ba

MEKINIST可能会导致严重的副作用,包括:gydF4y2Ba

新的皮肤癌的风险。MEKINIST dabrafenib一起使用时,可能会导致皮肤癌,gydF4y2Ba被称为gydF4y2Ba皮肤的gydF4y2Ba鳞状细胞癌gydF4y2Bakeratoacanthoma,gydF4y2Ba基底细胞癌gydF4y2Ba,或者黑色素瘤。gydF4y2Ba

你跟你的医疗服务提供者谈论这些癌症的风险。gydF4y2Ba

马上检查你的皮肤和告诉你的医疗服务提供者对任何皮肤变化,包括:gydF4y2Ba

• 新gydF4y2Ba疣gydF4y2Ba
• 皮肤gydF4y2Ba痛gydF4y2Ba或红色撞出血或不愈合gydF4y2Ba
• 一摩尔的大小或颜色的变化gydF4y2Ba

你的医疗服务提供者之前应该检查你的皮肤治疗MEKINIST dabrafenib,每2个月治疗期间MEKINIST和dabrafenib长达6个月后你停止服用MEKINIST dabrafenib寻找任何新的皮肤癌。gydF4y2Ba

你的医疗服务提供者也应该检查癌症可能不会发生gydF4y2Ba皮肤gydF4y2Ba。告诉你的医疗服务提供者开发治疗期间的任何新的症状与MEKINIST dabrafenib。gydF4y2Ba

看到“gydF4y2BaMEKINIST可能的副作用是什么?gydF4y2Ba“关于副作用的更多信息。gydF4y2Ba

MEKINIST是什么?gydF4y2Ba

MEKINIST处方药使用:gydF4y2Ba

• 单独或结合一个叫做dabrafenib医学治疗的一种gydF4y2Ba皮肤癌gydF4y2Ba黑素瘤:gydF4y2Ba
  • 已经扩散到身体的其他部位或无法切除的手术,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba
  • 有某种类型的异常“BRAF基因。gydF4y2Ba
• 结合dabrafenib,有助于防止黑色素瘤有某种类型的异常“BRAF基因回来后,癌症已经被手术切除。gydF4y2Ba

MEKINIST不应该用于治疗那些已经收到了BRAF抑制剂治疗黑色素瘤,它没有工作或不再工作。gydF4y2Ba

• 结合dabrafenib治疗的一种gydF4y2Ba肺癌gydF4y2Ba称为非gydF4y2Ba小细胞肺癌gydF4y2Ba(NSCLC)gydF4y2Ba
  • 已经扩散到身体的其他部位,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba
  • 有某种类型的异常“BRAF基因。gydF4y2Ba
• 结合dabrafenib治疗的一种gydF4y2Ba甲状腺gydF4y2Ba癌症称为未分化甲状腺癌(ATC)gydF4y2Ba
  • 已经扩散到身体的其他部位,你没有满意的治疗方法,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba
  • 有某种类型的异常“BRAF基因。gydF4y2Ba

你的医疗服务提供者将执行一个测试来确保MEKINIST是否适合你。gydF4y2Ba

现在还不知道如果MEKINIST单独或与dabrafenib MEKINIST儿童是安全的和有效的。gydF4y2Ba

取MEKINIST之前,告诉你的医疗服务提供者有关你所有的医疗条件,包括如果你:gydF4y2Ba

• 或有出血问题gydF4y2Ba血凝块gydF4y2Ba
• 有胃病gydF4y2Ba
• 有炎症的gydF4y2Ba结肠gydF4y2Ba
• 有心脏问题gydF4y2Ba
• 有眼睛问题gydF4y2Ba
• 有肺或呼吸困难吗gydF4y2Ba
• 有gydF4y2Ba高血压gydF4y2Ba(gydF4y2Ba高血压gydF4y2Ba)gydF4y2Ba
• 肝脏或肾脏问题吗gydF4y2Ba
• 有gydF4y2Ba糖尿病gydF4y2Ba
• 男性(包括有谁gydF4y2Ba输精管结扎术gydF4y2Ba),生殖潜力的女性伴侣。gydF4y2Ba
  • 男性(包括那些有输精管切除术)应该使用gydF4y2Ba避孕套gydF4y2Ba在性交过程中与MEKINIST治疗期间,至少你最后剂量的MEKINIST后4个月。gydF4y2Ba
• 怀孕或计划怀孕。MEKINIST可以伤害你的未出生的婴儿。gydF4y2Ba
  • 女性能够怀孕应该使用有效的节育(避孕)治疗期间MEKINIST和你最后的剂量的MEKINIST后4个月。gydF4y2Ba
  • 跟你的医疗服务提供者谈论避孕方法可能适合你。gydF4y2Ba
  • 马上告诉你的医疗服务提供者如果你怀孕或认为你可能是怀孕期间治疗MEKINIST。gydF4y2Ba
• 母乳喂养母乳喂养或计划。现在还不知道如果MEKINIST进入你的母乳。gydF4y2Ba
  • 治疗期间不要母乳喂养4个月后你最后MEKINIST的剂量。跟你的医疗服务提供者谈论喂养宝宝的最好方法。gydF4y2Ba

告诉你的医疗服务提供者的所有药物,gydF4y2Ba包括处方和非处方药物、维生素和草药补充剂。gydF4y2Ba

知道你需要的药物。保持他们的列表显示你的医疗服务提供者和药剂师当你得到一个新的药物。gydF4y2Ba

我该如何把MEKINIST吗?gydF4y2Ba

• 以MEKINIST完全为你的医疗服务提供者告诉你。不要改变你的剂量或停止MEKINIST,除非你的医疗服务提供者会告诉你。gydF4y2Ba
• 你的医疗服务提供者可能会改变剂量MEKINIST,暂时停止,或者完全停止治疗MEKINIST如果您开发某些副作用。gydF4y2Ba
• 一天吃MEKINIST一次,大约每24小时。gydF4y2Ba
• 采取MEKINIST前至少1小时或饭后2小时。gydF4y2Ba
• 如果你错过了一剂,只要你记住。如果少于12小时前你的下一个计划剂量,跳过了剂量。取下一个在常规时间剂量。gydF4y2Ba

MEKINIST可能的副作用是什么?gydF4y2Ba

MEKINIST可能会导致严重的副作用,包括:gydF4y2Ba

马上打电话给你的医疗服务提供者如果你发烧与MEKINIST治疗期间。gydF4y2Ba

告诉你的医疗服务提供者如果你皮肤疹或痤疮困扰你或恶化。gydF4y2Ba

马上告诉你的医疗服务提供者如果你出现以下情况的迹象或症状严重皮肤反应,包括:gydF4y2Ba

• 看到“最重要的信息是什么我应该知道MEKINIST吗?”gydF4y2Ba
• 出血的问题。gydF4y2BaMEKINIST出血会导致严重的问题,尤其是在你的大脑或胃,可导致死亡。呼叫你的医疗服务提供者和马上医疗帮助如果你有出血的迹象,包括:gydF4y2Ba
  • 头痛,头晕,或感觉虚弱gydF4y2Ba
  • 血液或血块咳嗽起来gydF4y2Ba
  • 呕吐血液或你看起来像“咖啡渣”gydF4y2Ba
  • 红色或黑色大便看起来像焦油gydF4y2Ba
• 肠道炎症,或胃或肠的眼泪(穿孔)。gydF4y2BaMEKINIST会导致肠道炎症,或眼泪的胃或肠,可以导致死亡。立即告诉你的医疗服务提供者如果你有以下症状:gydF4y2Ba
  • 出血。看到“gydF4y2Ba出血的问题gydF4y2Ba”上面。gydF4y2Ba
  • 腹泻(拉肚子)或更多比平时排便gydF4y2Ba
  • 胃区(腹部)疼痛或压痛gydF4y2Ba
  • 发烧gydF4y2Ba
  • 恶心gydF4y2Ba
• 血凝块。gydF4y2BaMEKINIST可引起血液凝块在你的胳膊或腿,可以旅行到你的gydF4y2Ba肺gydF4y2Ba,可以导致死亡。马上医疗帮助,如果你有以下症状:gydF4y2Ba
  • 胸部疼痛gydF4y2Ba
  • 突然呼吸急促或呼吸困难gydF4y2Ba
  • 你的腿疼痛有或没有肿胀gydF4y2Ba
  • 手臂或腿部肿胀gydF4y2Ba
  • 一个很酷的苍白的手臂或腿gydF4y2Ba
• 心脏问题,gydF4y2Ba包括gydF4y2Ba心脏衰竭gydF4y2Ba。你的医疗服务提供者之前应该检查您的心脏功能和MEKINIST治疗期间。马上打电话给你的医疗服务提供者如果你有下列症状和体征的心脏问题:gydF4y2Ba
  • 感觉你的心脏跳动或赛车gydF4y2Ba
  • 呼吸急促gydF4y2Ba
  • 你的脚踝和脚的肿胀gydF4y2Ba
  • 感觉头昏眼花gydF4y2Ba
• 眼睛的问题gydF4y2Ba。MEKINIST可以引起严重的视力问题,可能导致失明。马上打电话给你的医疗服务提供者如果你有这些症状的眼部问题:gydF4y2Ba
  • 视力模糊、视力丧失、或其他视觉变化gydF4y2Ba
  • 看到颜色点gydF4y2Ba
  • 光环(看到模糊的轮廓周围对象)gydF4y2Ba
  • 眼睛疼痛,肿胀,发红gydF4y2Ba
• 肺或呼吸问题。gydF4y2BaMEKINIST可以导致肺部或呼吸困难。告诉你的医疗服务提供者如果你有任何新的或恶化的症状肺或呼吸问题,包括:gydF4y2Ba
  • 呼吸急促gydF4y2Ba
  • 咳嗽gydF4y2Ba
• 发烧gydF4y2Ba。发烧是常见的治疗期间MEKINIST和dabrafenib,但它也可能是严重的。当带着MEKINIST dabrafenib、发烧可能经常发生或可能更严重。在某些情况下,发冷或打摆子,太多的流体损失(脱水),gydF4y2Ba低血压gydF4y2Ba、头晕或肾脏问题可能发生在发烧。gydF4y2Ba
• 你的医疗服务提供者可能会暂时或永久停止治疗,或改变剂量的MEKINIST dabrafenib如果你有发烧。你的医疗服务提供者会根据需要对你对你的发烧和任何感染的症状和体征,而且应该检查你的肾功能期间和之后你有严重的发烧。gydF4y2Ba
• 严重皮肤反应gydF4y2Ba。MEKINIST皮疹是一种常见的副作用。MEKINIST也会导致其他皮肤反应。在某些情况下这些皮疹和其他皮肤反应可以严重或严重的,可能需要在医院接受治疗或导致死亡。gydF4y2Ba
  • 水泡或皮肤脱皮gydF4y2Ba
  • 水泡在你的嘴唇,或在你的嘴或眼睛gydF4y2Ba
  • 口腔溃疡gydF4y2Ba
  • 高烧或类似流感的症状gydF4y2Ba
  • 淋巴结肿大gydF4y2Ba
• 增加血糖(高血糖)gydF4y2Ba。有些人可能会gydF4y2Ba高血糖gydF4y2Ba或恶化糖尿病治疗期间MEKINIST和dabrafenib。如果你有糖尿病,你的医疗服务提供者应该检查你的血糖水平与MEKINIST和dabrafenib密切治疗期间。你的糖尿病药物可能需要改变。告诉你的医疗服务提供者如果你有下列症状严重的高血糖:gydF4y2Ba
  • 口渴gydF4y2Ba
  • 小便经常超过正常或小便尿量增加gydF4y2Ba

最常见的副作用,单独进行MEKINIST包括:gydF4y2Ba

• 皮疹gydF4y2Ba
• 腹泻。叫你的医疗服务提供者如果你得到严重的腹泻。gydF4y2Ba
• 肿胀的脸、胳膊或腿gydF4y2Ba

最常见的副作用MEKINIST当用dabrafenib黑色素瘤患者,已经扩散到身体的其他部位或无法切除的手术包括:gydF4y2Ba

• 发烧gydF4y2Ba
• 腹泻gydF4y2Ba
• 皮疹gydF4y2Ba
• 呕吐gydF4y2Ba
• 恶心gydF4y2Ba
• 高血压(高血压)gydF4y2Ba
• 发冷gydF4y2Ba
• 肿胀的脸、胳膊或腿gydF4y2Ba

最常见的副作用MEKINIST当用dabrafenib帮助防止黑色素瘤回来后,癌症已经被手术切除包括:gydF4y2Ba

• 发烧gydF4y2Ba
• 疲劳gydF4y2Ba
• 恶心gydF4y2Ba
• 头痛gydF4y2Ba
• 皮疹gydF4y2Ba
• 发冷gydF4y2Ba
• 腹泻gydF4y2Ba
• 呕吐gydF4y2Ba
• 关节疼痛gydF4y2Ba
• 肌肉酸痛gydF4y2Ba

最常见的副作用MEKINIST用dabrafenib在NSCLC患者包括:gydF4y2Ba

• 发烧gydF4y2Ba
• 疲劳gydF4y2Ba
• 恶心gydF4y2Ba
• 呕吐gydF4y2Ba
• 腹泻gydF4y2Ba
• 干燥的皮肤gydF4y2Ba
• 食欲下降gydF4y2Ba
• 皮疹gydF4y2Ba
• 肿胀的脸、胳膊和腿gydF4y2Ba
• 发冷gydF4y2Ba
• 出血gydF4y2Ba
• 咳嗽gydF4y2Ba
• 呼吸急促gydF4y2Ba

MEKINIST会导致新的或恶化高血压(高血压)gydF4y2Ba。你的医疗服务提供者应该检查你的血压与MEKINIST治疗期间。马上打电话给你的医疗服务提供者如果你患高血压,血压恶化,或者你有严重的头痛,头晕,视力模糊,或头晕。gydF4y2Ba

MEKINIST可能导致女性生育问题。这可能影响你怀孕的能力。跟你的医疗服务提供者如果这是关心你。gydF4y2Ba

这些都不是MEKINIST的所有可能的副作用。gydF4y2Ba

打电话给你的医生对医学建议的副作用。你可能会报告副作用食品及药物管理局FDA在1 - 800 - 1088。你也可以报告副作用诺华制药公司在1-888-669-6682。gydF4y2Ba

我该如何存储MEKINIST ?gydF4y2Ba

• MEKINIST存储在冰箱里36°F到46°F (2°C到8°C)。gydF4y2Ba
• 保持MEKINIST干燥,远离光和水分。gydF4y2Ba
• 那瓶MEKINIST包含一个干燥剂包来帮助保持你的药干燥。不要扔掉干燥剂包。gydF4y2Ba
• MEKINIST保持在原来的瓶子。不要把平板电脑一个药丸盒子。gydF4y2Ba
• 安全扔掉MEKINIST过时或不再需要。gydF4y2Ba

保持MEKINIST和所有医学的孩子。gydF4y2Ba

一般MEKINIST的安全有效的使用信息。gydF4y2Ba

药物有时规定以外的任何其他目的列于患者信息传单。不要使用MEKINIST它没有规定的条件。不给别人MEKINIST,即使他们有相同的症状。它可能伤害他们。你可以问你的医疗服务提供者或药剂师的MEKINIST信息是为卫生专业人员编写的。gydF4y2Ba

MEKINIST的成分是什么?gydF4y2Ba

活性成分:gydF4y2BatrametinibgydF4y2Ba

活性成分:gydF4y2Ba

平板电脑核心:胶体gydF4y2Ba硅gydF4y2Bahypromellose二氧化碳,croscarmellose钠,硬脂酸镁(植物源)、甘露醇、微晶纤维素、月桂醇硫酸酯钠盐。gydF4y2Ba

平板膜:hypromellose,三氧化二铁(2毫克片剂),氧化铁黄(0.5毫克片剂),聚乙二醇,聚山梨醇酯80(2毫克片剂),二氧化钛。gydF4y2Ba

这个病人信息已经得到美国食品和药物管理局的批准。gydF4y2Ba