Keytruda

什么是Keytruda,怎么使用?

Keytruda是处方药用于治疗的症状黑素瘤和许多其他癌症,如非小肺癌头颈部鳞状细胞癌,古典何杰金氏病淋巴瘤和主Medistinal型大b细胞淋巴瘤。Keytruda可以单独使用或与其他药物。

Keytruda属于一种叫抗肿瘤的药物,单克隆抗体;PD-1 / PD-L1抑制剂。

Keytruda可能的副作用是什么?

Keytruda可能会导致严重的副作用,包括:

• 呼吸短促,
• 胸痛、
• 新的或更糟糕的咳嗽,
• 腹泻,
• 比平时更频繁的排便,
• 大便黑色或逗留,
• 严重的胃疼痛或压痛,
• 泛黄的皮肤或眼睛(黄疸),
• 恶心,
• 呕吐,
• 胃疼(上右),
• 尿色深,
• 食欲不振,
• 容易出血或瘀伤,
• 快速的心跳,
• 减肥,
• 体重增加,
• 出汗,
• 增加渴或饥饿,
• 增加排尿,
• 脱发,
• 感觉冷,
• 便秘,
• 你的声音变得更深,
• 肌肉酸痛、
• 头晕,
• 晕倒,
• 头痛不会消失或不寻常的头痛,
• 你的尿液的数量或颜色的变化,
• 皮疹,
• 你的视力的变化,
• 严重或持续的肌肉或关节疼痛,
• 严重的肌肉弱点,
• 低红细胞(贫血),
• 发冷、
• 颤抖,
• 喘息,
• 瘙痒,
• 皮疹,
• 冲洗,
• 发烧,
• 头晕

得到医疗帮助,如果你有任何上述症状。

Keytruda最常见的副作用包括:

• 疲劳,
• 咳嗽,
• 呼吸短促,
• 恶心,
• 瘙痒,
• 皮疹,
• 损失的皮肤色素沉着(白癜风),
• 食欲下降,
• 头痛,
• 便秘,
• 关节疼痛,
• 背部疼痛,
• 腹泻

告诉医生,如果你有任何副作用困扰你或不消失。

这些都不是Keytruda的所有可能的副作用。有关更多信息,问你的医生或药剂师。

打电话给你的医生对医学建议的副作用。你可能会报告副作用食品及药物管理局FDA在1 - 800 - 1088。

描述

Pembrolizumab是人性化的单克隆抗体块PD-1及其配体之间的相互作用,PD-L1 PD-L2。Pembrolizumab IgG4卡帕免疫球蛋白一个近似149 kDa的分子量。Pembrolizumab产生重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。

KEYTRUDA注入无菌,不含防腐剂,白色白色冻干粉单剂瓶。每个瓶重组和稀释静脉输液。每个2毫升的重组方案含有50毫克的pembrolizumab和L -制定组氨酸(3.1毫克),聚山梨醇酯80(0.4毫克),和蔗糖(140毫克)。可能含有盐酸/氢氧化钠调节pH值为5.5。

KEYTRUDA注入无菌,不含防腐剂,清楚略呈乳白色,无色略黄的解决方案需要静脉输液稀释。每个瓶包含100毫克的pembrolizumab 4毫升的解决方案。每个1毫升的解决方案包含25毫克的pembrolizumab和制定本法:组氨酸(1.55毫克),聚山梨醇酯80(0.2毫克),蔗糖(70毫克),和注射用水,USP。

迹象

黑素瘤

KEYTRUDA®治疗患者的指示不可切除的或转移性黑素瘤。

KEYTRUDA的指示辅助治疗成人和儿童(12岁及以上)患者IIB阶段,IIC,或III黑色素瘤后完成切除。

非小细胞肺癌

KEYTRUDA,结合培美曲塞和铂化疗,表示患者的一线治疗转移性nonsquamous非小细胞肺癌(NSCLC),没有表皮生长因子受体或碱性基因组肿瘤的畸变。

KEYTRUDA,结合卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合的,表示为转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

作为一个代理,KEYTRUDA表示与非小细胞肺癌患者的一线治疗的表达PD-L1(肿瘤的比例分数(TPS)≥1%)由fda批准的测试(见剂量和管理),没有表皮生长因子受体或碱性基因肿瘤畸变,并:

• III期患者不适合手术切除或明确的放化疗,或
• 转移性。

作为一个代理,KEYTRUDA表明治疗转移性非小细胞肺癌患者的肿瘤表达PD-L1 (TPS≥1%)由fda批准的测试(见剂量和管理),与疾病进展或之后platinum-containing化疗。表皮生长因子受体或筛选患者肿瘤基因畸变应该在fda批准的治疗疾病进展收到KEYTRUDA之前这些畸变。

头颈部鳞状细胞癌

KEYTRUDA,结合铂和氟尿嘧啶(FU),表示患者的一线治疗转移性或不可切除的,复发性头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

KEYTRUDA,作为一个单一的代理,是表示对患者的一线治疗转移性或不可切除的,HNSCC复发的肿瘤表达PD-L1(结合积极的分数(CPS)≥1]由fda批准的测试(见剂量和管理]。

KEYTRUDA,作为一个代理,表示患者治疗后复发或转移性与疾病进展HNSCC platinum-containing化疗。

古典霍奇金淋巴瘤

KEYTRUDA表示治疗成年患者的复发耐火材料古典霍奇金淋巴瘤(背影)。

KEYTRUDA表示治疗儿科患者的背影,耐火材料的背影,或2行或多行治疗后复发。

原发性纵隔型大b细胞淋巴瘤

KEYTRUDA表示治疗成人和小儿难治性原发性纵隔型大b细胞淋巴瘤患者(PMBCL)或之前2个或更多的行治疗后复发。

使用的局限性

不推荐KEYTRUDA PMBCL患者的治疗需要紧急cytoreductive疗法。

移行细胞癌

KEYTRUDA表示治疗患者的局部晚期或转移性移行细胞癌:

• 谁都没有资格获得任何platinum-containing化疗,还是
• 在疾病进展或platinum-containing后在12个月的新辅助化疗或或与platinum-containing化疗的辅助治疗。

KEYTRUDA治疗患者的指示芽孢杆菌卡介苗(波士顿咨询公司)反应迟钝,高风险、non-muscle入侵膀胱癌(NMIBC)原位癌(CIS)有或没有乳头状肿瘤的资格或选举没有接受胆囊切除术。

微卫星Instability-High或错配修复缺陷癌症

KEYTRUDA表示治疗成人和儿童不可切除的患者或转移性,微卫星instability-high (MSI-H)或错配修复不足(dMMR)实体肿瘤进展之前后治疗和那些没有令人满意的替代治疗方案。

这指示批准下加速批准基于肿瘤反应率和持久性的响应(参见临床研究]。继续批准这种迹象可能视验证和描述临床获益的确认试验。

使用的局限性

的安全性和有效性在儿科KEYTRUDA MSI-H患者中枢神经系统癌症尚未建立。

微卫星Instability-High或错配修复缺陷结肠直肠癌

KEYTRUDA表示治疗不可切除的患者或者转移性MSI-H dMMR结肠直肠癌(儿童权利公约)。

胃癌

KEYTRUDA,结合曲妥珠单抗,fluoropyrimidine platinum-containing化疗,表示为局部晚期患者的一线治疗不可切除或转移HER2艾滋病患者胃或胃食管的结(GEJ)腺癌。

作为一个代理,KEYTRUDA表明治疗局部晚期或转移性胃癌复发患者GEJ腺癌的肿瘤表达PD-L1 (CPS≥1)由fda批准的测试(见剂量和管理),与疾病进展之前或之后的2个或更多的治疗包括fluoropyrimidine platinum-containing化疗,如果合适,HER2 / neu-targeted疗法。

这些迹象是批准下加速批准基于肿瘤反应率和响应(见的耐用性临床研究]。继续批准这些迹象可能视验证和描述临床获益的验证性试验。

食道癌

KEYTRUDA表示治疗患者的局部晚期或转移性食管或胃食管结(GEJ)(肿瘤中心1 - 5厘米以上GEJ)癌不适合手术切除或明确的放化疗:

• 结合铂fluoropyrimidine-based化疗,或
• 作为一个代理在之前的一个或多个行系统性治疗鳞状细胞的肿瘤患者组织学表达PD-L1 (CPS≥10)由fda批准的测试(见剂量和管理]。

子宫颈癌

KEYTRUDA,结合化疗,有或没有贝伐单抗,表示患者持续治疗,复发或转移子宫颈癌的肿瘤表达PD-L1 (CPS≥1)由fda批准的测试(看到了吗剂量和管理]。

KEYTRUDA,作为一个单一的代理,是表示治疗患者的复发或转移颈癌症和疾病进展或化疗后的肿瘤表达PD-L1 (CPS≥1)由fda批准的测试(见剂量和管理]。

肝细胞癌

KEYTRUDA治疗患者的指示肝细胞癌(HCC)之前用索拉非尼治疗。

这指示批准下加速批准基于肿瘤反应率和持久性的响应(参见临床研究]。继续批准这种迹象可能视验证和描述临床获益的确认试验。

默克尔细胞癌

KEYTRUDA表示治疗成人和小儿复发患者的局部晚期或转移性默克尔细胞癌(MCC)。

这指示批准下加速批准基于肿瘤反应率和持久性的响应(参见临床研究]。继续批准这种迹象可能视验证和描述临床获益的确认试验。

肾细胞癌

结合axitinib KEYTRUDA,表示与先进的成年患者的一线治疗肾细胞癌(RCC)。

结合lenvatinib KEYTRUDA,表示对成人患者的一线治疗先进的碾压混凝土。

KEYTRUDA表示辅助治疗的患者在intermediate-high或高碾压混凝土复发的风险后肾切除术,或转移病灶切除,切除后(见临床研究]。

子宫内膜癌

结合lenvatinib KEYTRUDA,表明治疗晚期子宫内膜癌患者不是MSI-H或dMMR,人后疾病进展之前系统性治疗在任何设置和不适合手术治疗或辐射。

肿瘤突变Burden-High癌症

KEYTRUDA表示治疗成人和儿童不可切除的患者或转移性肿瘤突变burden-high (TMB-H)[≥10 /突变megabase(狗/ Mb)]实体肿瘤,由fda批准的测试(见剂量和管理),前有进展后治疗和那些没有令人满意的替代治疗方案。

这指示批准下加速批准基于肿瘤反应率和持久性的响应(参见临床研究]。继续批准这种迹象可能视验证和描述临床获益的确认试验。

使用的局限性

KEYTRUDA在儿科患者的安全性和有效性TMB-H中枢神经系统癌症尚未建立。

皮肤鳞状细胞癌

KEYTRUDA表示治疗患者的复发或转移皮肤的鳞状细胞癌(cSCC)或局部晚期cSCC不是可治愈的通过手术或辐射。

三阴性乳腺癌

KEYTRUDA表示治疗高危患者的早期三阴性乳腺癌(TNBC)结合化疗新辅助治疗,然后继续作为一个单一的代理作为手术后的辅助治疗。

KEYTRUDA,结合化疗,治疗局部复发患者表示不可切除的肿瘤或转移性TNBC的表达PD-L1 (CPS≥10)由fda批准的测试(见剂量和管理]。

成人适应症:额外的药物剂量400毫克每6周

KEYTRUDA表示使用的额外的推荐剂量400毫克每6周对所有批准成人迹象(见适应症和用法,剂量和管理]。这表明批准下加速批准基于药代动力学数据,接触效果的关系,接触安全(见之间的关系临床药理学,临床研究]。继续批准这个剂量可能视验证和描述临床获益的验证性试验。

剂量和管理

病人的选择

• 病人选择单药治疗

• 选择患者治疗KEYTRUDA作为一个单一的代理业务的基础上积极PD-L1表达式:
• 那些不适合手术切除的III期非小细胞肺癌或明确的放化疗(见临床研究]。
• 转移性非小细胞肺癌(见临床研究]。
• 一线治疗转移性或不可切除的,复发HNSCC(见临床研究]。
• 转移性胃癌(见临床研究]。如果PD-L1表达式不是在一个档案中发现胃癌标本,评估PD-L1获得肿瘤活检的可行性测试。
• 以前治疗复发性局部晚期或转移性食道癌(见临床研究]。
• 与疾病进展或复发或转移性宫颈癌化疗后(见临床研究]。

MSI-H / dMMR适应症,选择患者治疗KEYTRUDA作为一个代理基于MSI-H / dMMR状态在肿瘤标本(见临床研究]。

TMB-H指示,选择患者治疗KEYTRUDA作为一个代理基于TMB-H肿瘤标本(参见地位临床研究]。

因为之前化疗对测试结果的影响(TMB-H)肿瘤突变负担,MSI-H,或dMMR高档神经胶质瘤患者尚不清楚,建议对这些标记测试原发肿瘤标本获得启动之前temozolomide化疗患者的高档神经胶质瘤。

病人选择联合治疗

使用KEYTRUDA结合化疗,有或没有贝伐单抗,选择患者基于积极PD-L1表达持久的存在,复发或转移性宫颈癌(见临床研究]。

不是MSI-H / dMMR先进的子宫内膜癌指示,选择患者治疗KEYTRUDA结合lenvatinib基于MSI或MMR肿瘤标本(参见地位临床研究]。

使用KEYTRUDA与化疗相结合,选择患者存在的基础上积极PD-L1表达当地不可切除的复发或转移性TNBC(见临床研究]。

额外的病人选择信息

fda批准的测试用于病人选择可用信息:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

• fda批准的测试检测MSI-H或dMMR不是当前可用(参见临床研究]。
• fda批准的测试的检测不是MSI-H或dMMR不是当前可用(参见临床研究]。

推荐剂量

表1:推荐剂量

指示	推荐剂量的KEYTRUDA	治疗持续时间/时间
单药治疗
成人不可切除的患者或转移性黑素瘤	200毫克每3周* *或400毫克每6周	直到疾病进展或不可接受的毒性
成人患者的辅助治疗黑色素瘤或碾压混凝土	200毫克每3周* *或400毫克每6周	不可接受的毒性,直到疾病复发,或12个月
成人与非小细胞肺癌患者,HNSCC,王晓初PMBCL,局部晚期或转移性移行细胞癌,MSI-H或dMMR癌症,MSI-H dMMR CRC、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌,MCC, TMB-H癌症,或cSCC	200毫克每3周* *或400毫克每6周	不可接受的毒性,直到疾病进展,或24个月
成人患者高危BCG-unresponsive NMIBC	200毫克每3周* *或400毫克每6周	疾病进展,直到持续或复发高危NMIBC,不可接受的毒性,或24个月
儿科患者的背影,PMBCL MSI-H或dMMR癌症、MCC,或TMB-H癌症	每3周2毫克/公斤(200毫克)*	不可接受的毒性,直到疾病进展,或24个月
儿科患者(12岁及以上)的辅助治疗黑素瘤	每3周2毫克/公斤(200毫克)*	不可接受的毒性,直到疾病复发,或12个月
联合治疗__
与非小细胞肺癌患者的成人、HNSCC或食道癌	200毫克每3周*或400毫克每6周*管理KEYTRUDA之前化疗在同一天。	不可接受的毒性,直到疾病进展,或24个月
成人的胃癌患者	200毫克每3周*或400毫克每6周*管理KEYTRUDA曲妥珠单抗和化疗之前,当给定的同一天。	不可接受的毒性,直到疾病进展,或24个月
成人患者宫颈癌	200毫克每3周*或400毫克每6周*管理KEYTRUDA化疗前有或没有贝伐单抗在同一天。	不可接受的毒性,直到疾病进展,或KEYTRUDA, 24个月
成人患者碾压混凝土	200毫克每3周*或400毫克每6周*管理KEYTRUDA结合axitinib 5毫克口服每日两次‡或管理KEYTRUDA结合lenvatinib 20毫克每日口服一次。	不可接受的毒性,直到疾病进展,或KEYTRUDA, 24个月
成人患者子宫内膜癌	200毫克每3周*或400毫克每6周*管理KEYTRUDA结合lenvatinib 20毫克每日口服一次。	不可接受的毒性,直到疾病进展,或KEYTRUDA, 24个月
成人高危早期TNBC患者	200毫克每3周*或400毫克每6周之前管理KEYTRUDA化疗在同一天。	新辅助治疗与化疗相结合为24周(8剂量200毫克每3周或4剂量400毫克每6周),直到疾病进展或不可接受的毒性,紧随其后的是辅助治疗KEYTRUDA作为一个代理到27周(9剂量200毫克每3周或5剂量400毫克每6周)或直到疾病复发或不可接受的毒性。§
成人局部不可切除的复发或转移性TNBC患者	200毫克每3周*或400毫克每6周*管理KEYTRUDA之前化疗在同一天。	不可接受的毒性,直到疾病进展,或24个月
* 30分钟静脉输液 †指制剂的处方信息管理结合KEYTRUDA推荐剂量信息,是适当的。 ‡axitinib与KEYTRUDA结合使用时,剂量升级axitinib高于最初5毫克剂量可以考虑每隔6周或更长时间。 §患者疾病进展或不可接受的毒性相关经验与新辅助化疗治疗结合KEYTRUDA不应该接收辅助KEYTRUDA单一代理。

剂量的修改

没有KEYTRUDA推荐的剂量减少。一般来说,保留KEYTRUDA严重(等级3)免疫介导的不良反应。永久停止KEYTRUDA危及生命(等级4)免疫介导性不良反应,复发性严重的(等级3)免疫介导的反应,需要系统性的免疫抑制治疗,或者不能皮质类固醇剂量减少到每天10毫克或少强的松或同等的12周内启动。

剂量修改为KEYTRUDA不良反应,需要管理不同于这些一般原则归纳如表2所示。

表2:推荐剂量修改不良反应

不良反应	严重性*	剂量修改
免疫介导性不良反应(见警告和预防措施)
肺炎	2级	保留__
	3到4级	永久停止
结肠炎	2级或2级3	保留__
	4级	永久停止
肝炎没有肝脏肿瘤介入	AST和ALT增加超过3和8倍ULN或总胆红素增加ULN 1.5和3倍多	保留__
联合治疗患者的肝酶海拔axitinib,见表3。	AST和ALT增加到8倍ULN或总胆红素增加ULN超过3倍	永久停止
肝炎与肝肿瘤介入*	基线AST和ALT 1和3倍ULN并增加到超过5和10倍ULN或基线AST和ALT ULN 3和5倍以上,增加超过ULN 8 - 10倍	保留__
	ALT和AST增加到10倍以上ULN或总胆红素增加ULN超过3倍	永久停止
内分泌病	3到4级	扣留,直到临床稳定或永久停止根据严重性
肾炎和肾功能障碍	2级或2级3血肌酐增加	保留__
	4级增加血肌酐	永久停止
表皮剥脱的皮肤状况	疑似sj、十或衣服	保留__
	证实了sj、十或衣服	永久停止
心肌炎	2级、3或4	永久停止
神经系统毒性	2级	保留__
	3到4级	永久停止
患者的血液毒性的背影或PMBCL	4级	扣留直到解决成绩0或1
其他不良反应
输注相关反应(见警告和预防措施]	1级或2	中断或输液速度缓慢
	3到4级	永久停止
*基于共同的术语标准的不良事件(CTCAE), 4.0版 †恢复患者的完全或部分分辨率(成绩0到1)皮质类固醇后锥度。永久停止如果没有完全或部分分辨率的12周内启动类固醇或无法减少强的松10毫克/天或更少(或同等)在12周的开始。 ‡如果AST和ALT小于或等于ULN基线,隐瞒或永久停止KEYTRUDA基于对肝炎没有肝脏参与的建议。 ALT =丙氨酸转氨酶,AST =天冬氨酸转氨酶,裙子=与嗜酸性粒细胞和系统性药物疹症状,sj =史蒂文斯约翰逊综合症,十=中毒性表皮坏死松解症,ULN =正常上限

下表表示剂量不同于上面所述的修改KEYTRUDA或药物的处方信息管理相结合。

表3:推荐特定剂量的修改为KEYTRUDA结合Axitinib不良反应

治疗	不良反应	严重程度	剂量修改
KEYTRUDA结合axitinib	肝酶海拔*	ALT和AST增加至少3倍但低于10倍ULN没有并发总胆红素ULN至少2次	保留KEYTRUDA和axitinib直到解决成绩0或1
		ALT和AST增加到3倍ULN与并发总胆红素至少2次ULN或ALT AST ULN≥10倍	永久停止KEYTRUDA和axitinib
*考虑皮质类固醇治疗 †基于共同的术语标准的不良事件(CTCAE), 4.0版。考虑重新用一个与这两种药物在药物或顺序重新复苏。如果重新axitinib,考虑减少剂量按照axitinib处方信息。 ALT =丙氨酸转氨酶,AST =天冬氨酸转氨酶,ULN =正常上限

推荐剂量修改为KEYTRUDA结合Lenvatinib不良反应

当管理KEYTRUDA结合lenvatinib,修改一个或两个药物的剂量。停止或中止KEYTRUDA如表2所示。指lenvatinib额外的剂量的处方信息修改信息。

准备和管理

准备静脉输液

• 视觉检查解决方案可吸入颗粒物和变色。解决方案是明确略呈乳白色,无色略黄。丢弃的瓶子是否观察到明显的颗粒。
• 静脉注射前稀释KEYTRUDA注入(解决方案)管理。
• 所需的体积撤出KEYTRUDA瓶(s)和转移到一个包含0.9%氯化钠注射液静脉注射(IV)袋,USP或5%葡萄糖注射液,早餐。温柔的反演混合稀释溶液。不动摇。的最终浓度稀释的解决方案应该在1毫克/毫升10毫克/毫升。
• 丢弃任何未使用的部分留在瓶。

存储的稀释溶液

产品不含防腐剂。

商店的稀释溶液KEYTRUDA 100毫克/毫升瓶:

• 在室温下不超过6小时时间的稀释。这包括室温储存的稀释溶液,注入的持续时间。
• 在制冷2°C到8°C (36°F 46°F)时间不超过96小时的稀释。如果冷藏,允许稀释溶液室温之前政府。不动摇。

丢弃后6小时在室温下或96小时后冷藏。

不冻结。

• 政府

• 管理稀释溶液通过静脉注射超过30分钟静脉行包含一个无菌、热原、低蛋白绑定0.2微米至5微米内联或附加过滤器。
• 不co-administer其他药物通过相同的注入线。

如何提供

剂型和力量

• 注:100毫克/毫升(25毫克/毫升)清楚略呈乳白色,单剂瓶无色略黄色溶液

储存和处理

KEYTRUDA注入(清楚略呈乳白色,无色略黄色解决方案):

纸箱包含一个100毫克/毫升(25毫克/毫升),单剂瓶(国防委员会0006-3026-02)
纸箱包含两个100毫克/毫升(25毫克/毫升),单剂瓶(国防委员会0006-3026-04)

在冷藏条件下储存瓶在2°C到8°C (36°F 46°F)在原来的纸箱保护。不冻结。不动摇。

生产:默克公司大幅& Dohme Corp .)、默克公司的子公司,INC .怀特豪斯车站,新泽西州08889,美国。2021年12月修订:

副作用

以下临床重大不良反应在描述标签。

• 严重和致命免疫介导的不良反应(见警告和预防措施]。
• 输注相关反应(见警告和预防措施]。

临床试验经验

因为临床试验是在不同条件下进行的,不良反应率的临床试验中观察到药物相比,不能直接在另一种药物的临床试验,可能不会反映在实践中观察到的水平。

数据描述的警告和预防措施反映接触KEYTRUDA作为一个代理在三个随机的2799名患者,非盲、active-controlled试验(主题- 002、主题- 006和主题- 010),共招收了912名黑素瘤患者和682例非小细胞肺癌,和一个单组试验(主题- 001),共招收了655名患有黑素瘤和550与非小细胞肺癌患者。除了2799名患者,警告和预防措施中的某些部分描述不良反应观察与接触KEYTRUDA作为一个代理在一个非随机,非盲、multi-cohort试验(主题- 012),一个非随机、非盲、singlecohort试验(主题- 055),和两个随机、非盲、active-controlled试验(主题- 040和主题- 048单剂武器),共招收了909名与头颈部鳞状细胞癌患者;在两个非随机、非盲试验(主题- 013和主题- 087)和一个随机、非盲、active-controlled试验(主题- 204),共招收了389名患者的背影;在一项随机、非盲、activecontrolled试验(主题- 048组合臂),共招收了276名与头颈部鳞状细胞癌患者;结合随机axitinib, active-controlled试验(426年主题),共招收了429名患者碾压混凝土;在上市后使用。在所有的实验中,KEYTRUDA给杰克逊静脉注射剂量的2毫克/公斤每3周,10毫克/公斤每2周,静脉注射10毫克/公斤每3周,静脉注射或静脉注射200毫克每3周。2799名患者中,41%的人暴露在6个月以上的,21%的选手是暴露在12个月或者更多。

黑素瘤

Ipilimumab-Naive黑色素瘤

KEYTRUDA的安全治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者之前没有收到ipilimumab之前谁收到了不超过一个系统性疗法研究主题- 006。主题- 006是一个多中心、非盲、active-controlled试验患者被随机分配(比)和接收KEYTRUDA 10毫克/公斤每2周(n = 278)或KEYTRUDA 10毫克/公斤每3周(n = 277),直到疾病进展或不可接受的毒性或ipilimumab 3毫克/公斤每3周4剂量除非停止前疾病进展或不可接受的毒性(n = 256)(见临床研究]。自身免疫性疾病患者、医疗条件,需要系统性的糖皮质激素或其他免疫抑制药物;间质性肺疾病的历史;或积极感染需要治疗,包括艾滋病和肝炎B或C,是不合格的。

暴露持续时间的中位数是5.6个月(范围:1天到11.0个月)治疗KEYTRUDA和类似的武器。51和46%的患者接受KEYTRUDA 10毫克/公斤每2或3周,分别为≥6个月。没有病人在手臂接受治疗超过一年。

研究人口特征是:平均年龄为62岁(范围:18 - 89);男性60%;98%的白人;有32%在基线高乳酸脱氢酶(LDH)值;有65% M1c阶段疾病;9%,脑转移的历史;和先前大约36%接受系统性疗法包括BRAF抑制剂(15%)、化疗(13%),和免疫治疗(6%)。

主题- 006年,不良反应概况类似的每2周,每3周计划,因此总结安全结果汇集分析提供了两KEYTRUDA武器(n = 555)。不良反应导致永久中止KEYTRUDA发生在9%的病人。不良反应导致停药的KEYTRUDA超过一个病人是结肠炎(1.4%),自身免疫性肝炎(0.7%)、过敏反应(0.4%),多神经病(0.4%),和心脏衰竭(0.4%)。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在21%的患者;最常见的(≥1%)是腹泻(2.5%)。表4和表5总结选择不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 006。

表4:选择*不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA主题- 006

不良反应	KEYTRUDA 10毫克/公斤 每2或3周n = 555		Ipilimumab n = 256
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)	所有分数(%)	等级3 - 4 (%)
一般
疲劳	28	0.9	28	3.1
皮肤和皮下组织
皮疹‡	24	0.2	23	1.2
白癜风§	13	0	2	0
肌肉骨骼和结缔组织
关节痛	18	0.4	10	1.2
背部疼痛	12	0.9	7	0.8
呼吸,胸和纵膈腔
咳嗽	17	0	7	0.4
呼吸困难	11	0.9	7	0.8
代谢和营养
食欲下降	16	0.5	14	0.8
神经系统
头痛	14	0.2	14	0.8
__每NCI CTCAE v4.0分级 ‡包括皮疹,皮疹发红、皮疹卵泡,皮疹广义,皮疹黄斑,疹斑丘疹的疹丘疹的疹子痒的,表皮剥脱的皮疹。 §包括皮肤hypopigmentation

其他临床重要的不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA腹泻(26%)、恶心(21%)、和瘙痒(17%)。

表5:选择*实验室异常恶化从基线发生在≥20%的黑色素瘤患者接受KEYTRUDA主题- 006

实验室测试成果	KEYTRUDA 10毫克/公斤每2或3周		Ipilimumab
	所有成绩‡%	等级3 - 4 %	所有成绩%	等级3 - 4 %
化学
高血糖	45	4.2	45	3.8
高甘油三酯血症	43	2.6	31日	1.1
低钠血症	28	4.6	26	7
增加AST	27	2.6	25	2.5
高胆固醇血症	20.	1.2	13	0
血液学
贫血	35	3.8	33	4.0
淋巴细胞减少	33	7	25	6
*实验室异常发生相同或更高的发病率比ipilimumab手臂 †每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个可用onstudy实验室测量:KEYTRUDA(520到546名患者)和ipilimumab(237到247名患者);高甘油三酯血症:KEYTRUDA n = 429和ipilimumab n = 183;高胆固醇血症:KEYTRUDA n = 484和ipilimumab n = 205。 ‡每NCI CTCAE v4.0分级

其他实验室异常发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA增加低白蛋白血症(27%的成绩;等级3 - 4 2.4%),增加ALT(23%所有成绩;等级3 - 4)3.1%,增加碱性磷酸酶(21%的成绩,2%的成绩3 - 4)。

Ipilimumab-Refractory黑色素瘤

的安全KEYTRUDA不可切除的患者疾病进展或转移性黑色素瘤ipilimumab后,如果BRAF V600突变阳性,BRAF抑制剂,研究主题- 002。主题- 002是一个多中心、部分失明(KEYTRUDA剂量),随机(比),active-controlled试验中,528名患者接受KEYTRUDA 2毫克/公斤(n = 178)或10毫克/公斤(n = 179)每3周或研究者选择的化疗(n = 171),由达卡巴嗪(26%)、temozolomide(25%)、紫杉醇和卡铂(25%)、紫杉醇(16%),或卡铂(8%)(见临床研究]。患者自身免疫性疾病有关ipilimumab,严重的几种毒性,定义为任何4级毒性或三年级毒性要求皮质类固醇治疗(大于10毫克/天强的松或等效剂量)大于12周;需要系统性皮质类固醇或其他医疗条件免疫抑制药物治疗;的历史间质性肺病;或一个活跃的感染需要治疗,包括艾滋病毒或肝炎B或C,是不合格的。

暴露在持续时间的中位数KEYTRUDA 2毫克/公斤每3周是3.7个月(范围:1天到16.6个月)和KEYTRUDA 10毫克/公斤每3周是4.8个月(范围:1天至16.8个月)。KEYTRUDA 2毫克/公斤的手臂,36%的患者受到KEYTRUDA≥6个月,4%的人暴露在≥12个月。KEYTRUDA 10毫克/公斤的手臂,41%的患者受到KEYTRUDA≥6个月,6%的患者暴露于KEYTRUDA≥12个月。

的研究人群特点是:平均年龄为62岁(范围:15 - 89);男性61%;98%的白人;41%的人在基线LDH值升高;有83% M1c阶段疾病;73%收到前两个或两个以上的治疗晚期或转移性疾病BRAF抑制剂收到ipilimumab(100%和25%);与历史和15%的大脑转移。

主题- 002年,不良反应2毫克/公斤的概要文件是类似的剂量和10毫克/公斤剂量,因此总结安全结果汇集分析提供了两KEYTRUDA武器(n = 357)。不良反应导致永久中止发生在12%的病人接受KEYTRUDA;最常见的(≥1%)一般身体健康恶化(1%),衰弱(1%),呼吸困难(1%),肺炎(1%),和广泛性水肿(1%)。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在14%的患者;最常见的(≥1%)是呼吸困难(1%)、腹泻(1%),和maculo -丘疹的皮疹(1%)。表6和7总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 002。

表6:选择*不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA主题- 002

不良反应	KEYTRUDA 2毫克/公斤或10毫克/公斤每3周 n = 357		化疗__ n = 171
	所有成绩‡(%)	等级3 - 4 (%)	所有分数(%)	等级3 - 4 (%)
皮肤和皮下组织
瘙痒	28	0	8	0
皮疹§	24	0.6	8	0
胃肠
便秘	22	0.3	20.	2.3
腹泻	20.	0.8	20.	2.3
腹部疼痛	13	1.7	8	1.2
呼吸,胸和纵膈腔
咳嗽	18	0	16	0
一般
发热	14	0.3	9	0.6
衰弱	10	2.0	9	1.8
肌肉骨骼和结缔组织
关节痛	14	0.6	10	1.2
*不良反应发生在相同或发病率高于化疗的手臂 †化疗:达卡巴嗪,temozolomide,卡铂+紫杉醇,紫杉醇或卡铂 ‡每NCI CTCAE v4.0分级 §包括皮疹,皮疹发红、皮疹广义,皮疹黄斑,皮疹maculo-papular,皮疹丘疹的以及出疹痒的

其他临床重要的不良反应发生在病人接受KEYTRUDA疲劳(43%)、恶心(22%)、食欲下降(20%)、呕吐(13%)、和周围神经病变(1.7%)。

表7:选择*实验室异常恶化从基线发生在≥20%的黑色素瘤患者接受KEYTRUDA主题- 002

实验室测试成果	KEYTRUDA 2毫克/公斤或10毫克/公斤每3周		化疗
	所有成绩‡%	等级3 - 4 %	所有成绩%	等级3 - 4 %
化学
高血糖	49	6	44	6
低白蛋白血症	37	1.9	33	0.6
低钠血症	37	7	24	3.8
高甘油三酯血症	33	0	32	0.9
增加碱性磷酸酶	26	3.1	18	1.9
增加AST	24	2.2	16	0.6
减少碳酸氢	22	0.4	13	0
低钙血症	21	0.3	18	1.9
增加ALT	21	1.8	16	0.6
*实验室异常发生在相同或发病率高于化疗的手臂。 †每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA(范围:320到325名患者)和化疗(范围:154到161名患者);高甘油三酯血症:KEYTRUDA n = 247和化疗n = 116;减少碳酸氢盐:KEYTRUDA n = 263和化疗n = 123。 ‡每NCI CTCAE v4.0分级

其他实验室异常发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA贫血(44%所有成绩;等级3 - 4 10%)和淋巴细胞减少(40%所有成绩;等级3 - 4 9%)。

辅助治疗切除IIB阶段或IIC黑色素瘤

在969 IIB阶段或IIC黑色素瘤患者参加主题- 716(参见临床研究]KEYTRUDA处理,接触KEYTRUDA持续时间的中位数是9.9个月(范围:0到15.4个月)。患者自身免疫性疾病或医疗条件是必需的免疫抑制粘膜或眼黑色素瘤是不合格的。不良反应发生在IIB阶段或IIC黑素瘤患者出现类似1011年第三阶段黑色素瘤患者从主题- 054或2799黑色素瘤或非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA作为一个单一的代理。

第三阶段切除黑色素瘤的辅助治疗

KEYTRUDA作为一个单一的安全代理在主题- 054调查,随机(1:1)双盲试验中,1019名患者完全切除阶段iii a(> 1毫米淋巴结黑色素瘤转移),希望或IIIC收到200毫克的KEYTRUDA静脉输液每3周(n = 509)或安慰剂(n = 502)长达一年(见临床研究]。活跃的自身免疫性疾病患者或需要免疫抑制或粘膜或医疗条件眼黑色素瘤是不合格的。百分之七十六的病人接受了KEYTRUDA 6个月或更长时间。

研究人口特征:54岁的年龄中位数(范围:19 - 88),65岁以上25%;男性62%;和94%ECOGPS ECOG PS 1 0和6%。iii a百分之十六阶段,46%的人希望阶段,18%阶段IIIC(1 - 3阳性淋巴结),和20%阶段IIIC(≥4阳性淋巴结)。

两个KEYTRUDA患者死于原因除了疾病进展;死亡原因是药物反应嗜酸性粒细胞和系统性症状和自身免疫性肌炎与呼吸衰竭。严重不良反应发生在25%的病人接受KEYTRUDA。不良反应导致永久中止发生在14%的病人接受KEYTRUDA;最常见的(≥1%)肺炎(1.4%),结肠炎(1.2%)、腹泻(1%)。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在19%的患者;最常见的(≥1%)腹泻(2.4%)、肺炎(2%),增加ALT (1.4%),关节痛增加(1.4%)、AST(1.4%)、呼吸困难(1%),和疲劳(1%)。表8和9总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 054。

表8:选择*不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA主题- 054

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 509		安慰剂 n = 502
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)	所有分数(%)	等级3 - 4 (%)
胃肠
腹泻	28	1.2	26	1.2
恶心	17	0.2	15	0
皮肤和皮下组织
瘙痒	19	0	12	0
皮疹	13	0.2	9	0
肌肉骨骼和结缔组织
关节痛	16	1.2	14	0
内分泌
甲状腺功能减退	15	0	2.8	0
甲状腺机能亢进	10	0.2	1.2	0
呼吸,胸和纵膈腔
咳嗽	14	0	11	0
一般
衰弱	11	0.2	8	0
流感等疾病	11	0	8	0
调查
减肥	11	0	8	0
*不良反应发生在相同或发生率高于安慰剂的手臂 †分级每NCI CTCAE v4.03

表9:选择*实验室异常恶化从基线发生在≥20%的黑色素瘤患者接受KEYTRUDA主题- 054

实验室测试成果	KEYTRUDA 200毫克每3周		安慰剂
	各年级__ %	等级3 - 4 %	所有成绩%	等级3 - 4 %
化学
增加ALT	27	2.4	16	0.2
增加AST	24	1.8	15	0.4
血液学
淋巴细胞减少	24	1	16	1.2
*实验室异常发生相同或发生率高于安慰剂。 †每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA(范围:503到507名患者)和安慰剂(范围:492 - 498名患者)。 ‡分级每NCI CTCAE v4.03

非小细胞肺癌

与培美曲塞和铂一线治疗转移性Nonsquamous NSCLC化疗

KEYTRUDA结合的安全培美曲塞和调查员(卡铂或铂的选择顺铂主题- 189)调查,多中心、双盲、随机(2:1),active-controlled试验以前未经治疗的患者,转移nonsquamous NSCLC没有表皮生长因子受体或筛选肿瘤基因畸变(见临床研究]。共有607名患者接受KEYTRUDA 200毫克,培美曲塞和铂每3周4周期后跟KEYTRUDA及培美曲塞(n = 405)或安慰剂,培美曲塞和铂每3周4周期之后,培美曲塞组和安慰剂组(n = 202)。自身免疫性疾病患者2年内需要系统性治疗的治疗;医疗条件,需要免疫抑制;谁收到了超过30孔侑的胸前26周内辐射是不合格的。

暴露在持续时间的中位数KEYTRUDA 200毫克每3周是7.2个月(范围:1天至20.1个月)。百分之六十的病人在KEYTRUDA手臂受到KEYTRUDA≥6个月。百分之七十二的病人接受卡铂。

研究人口特征是:平均年龄为64岁(范围:34 - 84),65岁以上49%;男性59%;94%的白人和3%的亚洲;在基线和18%的脑转移的历史。

KEYTRUDA停止了在20%的患者的不良反应。最常见的不良反应导致永久中止KEYTRUDA是肺炎(3%)和急性肾损伤(2%)。不良反应导致的中断KEYTRUDA发生在53%的患者;最常见的不良反应或实验室异常导致中断KEYTRUDA (≥2%)嗜中性白血球减少症(13%)、衰弱/疲劳(7%)、贫血(7%),血小板减少症(5%)、腹泻(4%),肺炎(4%)、血肌酐增加(3%)、呼吸困难(2%),发热性嗜中性白血球减少症(2%),上呼吸道感染(2%)、ALT(2%)和发热(2%)。表10和11总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 189。

表10:不良反应发生在≥20%的病人在主题- 189

不良反应	培美曲塞铂化疗KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 405		安慰剂培美曲塞铂化疗 n = 202
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)	所有分数(%)	等级3 - 4 (%)
胃肠
恶心	56	3.5	52	3.5
便秘	35	1.0	32	0.5
腹泻	31日	5	21	3.0
呕吐	24	3.7	23	3.0
一般
疲劳__	56	12	58	6
发热	20.	0.2	15	0
代谢和营养
食欲下降	28	1.5	30.	0.5
皮肤和皮下组织
皮疹‡	25	2.0	17	2.5
呼吸,胸和纵膈腔
咳嗽	21	0	28	0
呼吸困难	21	3.7	26	5
*分级/ NCI CTCAE v4.03 †包括衰弱和疲劳 ‡包括生殖器皮疹,皮疹,皮疹广义,皮疹黄斑,疹maculo-papular疹丘疹的疹子痒的,皮疹脓疱的。

表11:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的病人在主题- 189

实验室测试*	KEYTRUDA		安慰剂
	200毫克每3周培美曲塞铂化疗		培美曲塞铂化疗
	各年级__ %	等级3 - 4 %	所有成绩%	等级3 - 4 %
血液学
贫血	85年	17	81年	18
淋巴细胞减少	64年	22	64年	25
嗜中性白血球减少症	48	20.	41	19
血小板减少症	30.	12	29日	8
化学
高血糖	63年	9	60	7
增加ALT	47	3.8	42	2.6
增加AST	47	2.8	40	1.0
低白蛋白血症	39	2.8	39	1.1
增加肌酸酐	37	4.2	25	1.0
低钠血症	32	7	23	6
低磷酸盐血	30.	10	28	14
增加碱性磷酸酶	26	1.8	29日	2.1
低钙血症	24	2.8	17	0.5
血钾过高	24	2.8	19	3.1
低钾血	21	5	20.	5
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个可用onstudy实验室测量:KEYTRUDA /培美曲塞/铂化疗(范围:381到401名患者)和安慰剂/培美曲塞/铂化疗(范围:184 - 197名患者)。 †分级每NCI CTCAE v4.03

一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合的化疗

KEYTRUDA结合的安全卡铂和调查员选择的紫杉醇或紫杉醇蛋白结合的研究主题——407年,一个多中心、双盲、随机(1:1),安慰剂对照试验558年以前未经治疗的患者,转移性鳞状非小细胞肺癌(见临床研究]。安全数据可供203病人KEYTRUDA和化疗(n = 101)或安慰剂和化疗(n = 102)。自身免疫性疾病患者2年内需要系统性治疗的治疗;医疗条件,需要免疫抑制;谁收到了超过30 Gy的胸辐射前26周内是不合格的。

接触KEYTRUDA持续时间的中位数是7个月(范围:1天至12个月)。百分之六十一的病人在KEYTRUDA手臂受到KEYTRUDA≥6个月。139的203名患者(68%)接受紫杉醇和64名患者(32%)接受紫杉醇和卡铂结合蛋白结合的。

研究人口特征是:平均年龄为65岁(范围:40 - 83),65岁以上52%;男性78%;83%的白人;和9%的脑转移的历史。

KEYTRUDA停止了在15%的患者的不良反应,无单一类型的不良反应占绝大多数。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在43%的患者;最常见的(≥2%)血小板减少症(20%)、嗜中性白血球减少症(11%)、贫血(6%)、无力(2%)、腹泻(2%)。最常见的(≥2%)严重不良反应是发热性中性粒细胞减少(6%),肺炎(6%)、和尿路感染(3%)。

主题- 407年观察到的不良反应是类似主题- 189年观察到的异常的发生率增加脱发(47%比36%)周围神经病变(31%比25%)观察KEYTRUDA和化疗的手臂相比安慰剂和化疗挽主题- 407。

以前未经治疗的非小细胞肺癌

KEYTRUDA安全性的研究主题——042年,一个多中心、非盲、随机(1:1),active-controlled审判1251年患者PD-L1表达,以前未经治疗的III期NSCLC不适合手术切除或明确的化疗或转移性非小细胞肺癌(见临床研究]。患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周(n = 636)或研究者选择的化疗(n = 615),培美曲塞和卡铂组成的其次是可选培美曲塞(n = 312)其次是可选培美曲塞或紫杉醇和卡铂(n = 303)每3周。表皮生长因子受体或筛选患者肿瘤基因畸变;自身免疫性疾病需要系统性治疗后2年内治疗;医疗条件,需要免疫抑制;谁收到了超过30 Gy的胸辐射前26周内是不合格的。

接触KEYTRUDA持续时间的中位数是5.6个月(范围:1天至27.3个月)。Fortyeight KEYTRUDA手臂被暴露于患者的百分比KEYTRUDA 200毫克≥6个月。

研究人口特征是:平均年龄为63岁(范围:25 - 90),65岁以上45%;男性71%;和64%的白人,30%的亚洲,2%黑色。百分之十九是西班牙裔或拉丁裔。百分之八十七有转移性疾病(四期),有13%的III期疾病(2%阶段III a和11%阶段希望),和5%的人在基线治疗脑转移。

KEYTRUDA停止了在19%的患者的不良反应。最常见的不良反应导致永久中止KEYTRUDA是肺炎(3.0%),死亡由于原因不明(1.6%),肺炎(1.4%)。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在33%的患者;最常见的不良反应或实验室异常导致中断KEYTRUDA(≥2%)肺炎(3.1%)、肺炎(3.0%),甲状腺功能减退(2.2%)和增加ALT (2.0%)。最常见的(≥2%)严重不良反应是肺炎(7%)、肺炎(3.9%),肺栓塞(2.4%)和胸腔积液(2.2%)。

表12和13总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 042年。

表12:不良反应发生在≥10%的病人在主题- 042

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 636		化疗 n = 615
	所有的成绩* (%)	等级3 - 5 (%)	所有分数(%)	等级3 - 5 (%)
一般
疲劳__	25	3.1	33	3.9
发热	10	0.3	8	0
代谢和营养
食欲下降	17	1.7	21	1.5
呼吸,胸和纵膈腔
呼吸困难	17	2.0	11	0.8
咳嗽	16	0.2	11	0.3
皮肤和皮下组织
皮疹‡	15	1.3	8	0.2
胃肠
便秘	12	0	21	0.2
腹泻	12	0.8	12	0.5
恶心	12	0.5	32	1.1
内分泌
甲状腺功能减退	12	0.2	1.5	0
感染
肺炎	12	7	9	6
调查
减肥	10	0.9	7	0.2
*分级/ NCI CTCAE v4.03 †包括疲倦和衰弱 ‡包括皮疹,皮疹广义、皮疹黄斑,疹maculo-papular疹丘疹的疹子痒的,皮疹脓疱的。

表13:实验室从基线异常恶化≥20%的病人在主题- 042

实验室测试*	KEYTRUDA 200毫克每3周		化疗
	各年级__ %	等级3 - 4 %	所有成绩%	等级3 - 4 %
化学
高血糖	52	4.7	51	5
增加ALT	33	4.8	34	2.9
低白蛋白血症	33	2.2	29日	1.0
增加AST	31日	3.6	32	1.7
低钠血症	31日	9	32	8
增加碱性磷酸酶	29日	2.3	29日	0.3
低钙血症	25	2.5	19	0.7
血钾过高	23	3.0	20.	2.2
凝血酶原增加印度卢比	21	2.0	15	2.9
血液学
贫血	43	4.4	79年	19
淋巴细胞减少	30.	7	41	13
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个可用onstudy实验室测量:KEYTRUDA(范围:598到610名患者)和化疗(范围:588到597名患者);增加凝血酶原印度卢比:KEYTRUDA n = 203和化疗n = 173。 †分级每NCI CTCAE v4.03

以前治疗非小细胞肺癌

KEYTRUDA安全性的研究主题——010年,一个多中心、非盲、随机(比),active-controlled试验,在晚期非小细胞肺癌患者记录与含铂化疗和治疗后疾病进展,如果EGFR阳性或碱性基因畸变,这些畸变(参见适当的治疗临床研究]。共有991名患者接受KEYTRUDA 2毫克/公斤(n = 339)或10毫克/公斤(n = 343)每3周或多西他赛(n = 309) 75毫克/ m²每3周。自身免疫性疾病患者、医疗条件,需要系统性皮质激素或其他免疫抑制药物,或者收到了超过30 Gy的胸辐射前26周内是不合格的。

暴露在持续时间的中位数KEYTRUDA 2毫克/公斤每3周是3.5个月(范围:1天到22.4个月)和KEYTRUDA 10毫克/公斤每3周是3.5个月(范围1天20.8个月)。下面描述的数据反映接触KEYTRUDA 2毫克/公斤31%的患者暴露于KEYTRUDA≥6个月。KEYTRUDA 10毫克/公斤的手臂,34%的患者暴露于KEYTRUDA≥6个月。

研究人口特征是:平均年龄为63岁(范围:20至88年),65岁以上42%;男性61%;72%的白人和21%的亚洲;和8%的晚期局部疾病,91%与转移性疾病,15%与脑转移的历史。百分之二十九收到前两个或两个以上的系统性治疗晚期或转移性疾病。

在主题- 010,不良反应概要文件是相似的2毫克/公斤,10毫克/公斤剂量,因此总结安全结果提供了一个集中分析(n = 682)。是中断治疗的不良反应,8%的病人接受KEYTRUDA等等。最常见的不良事件导致永久中止KEYTRUDA是肺炎(1.8%)。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在23%的患者;最常见的(≥1%)腹泻(1%)、疲劳(1.3%)、肺炎(1%),肝酶升高(1.2%)、食欲下降(1.3%),肺炎(1%)。表14和15总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 010。

表14:选择*不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA主题- 010

不良反应	KEYTRUDA 2到10毫克/公斤每3周 n = 682		多西他赛75毫克/ m²每3周 n = 309
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
代谢和营养
食欲下降	25	1.5	23	2.6
呼吸,胸和纵膈腔
呼吸困难	23	3.7	20.	2.6
咳嗽	19	0.6	14	0
胃肠
恶心	20.	1.3	18	0.6
便秘	15	0.6	12	0.6
呕吐	13	0.9	10	0.6
皮肤和皮下组织
皮疹‡	17	0.4	8	0
瘙痒	11	0	3	0.3
肌肉骨骼和结缔组织
关节痛	11	1.0	9	0.3
背部疼痛	11	1.5	8	0.3
*不良反应发生相同或更高的发病率比多烯紫杉醇的手臂 __每NCI CTCAE v4.0分级 ‡包括皮疹,皮疹发红、皮疹黄斑,皮疹maculo-papular,皮疹丘疹的以及出疹痒的

其他临床重要的不良反应发生在病人接受KEYTRUDA疲劳(25%)、腹泻(14%)、无力(11%)和发热(11%)。

表15:选择*实验室异常恶化从基线发生在≥20%的非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA主题- 010

实验室测试成果	KEYTRUDA 2到10毫克/公斤每3周		多西他赛75毫克/ m²每3周
	所有成绩‡%	等级3 - 4%	所有成绩‡%	等级3 - 4%
化学
低钠血症	32	8	27	2.9
增加碱性磷酸酶	28	3.0	16	0.7
增加AST	26	1.6	12	0.7
增加ALT	22	2.7	9	0.4
*实验室异常发生相同或更高的发病率比多烯紫杉醇的手臂。 †每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个可用onstudy实验室测量:KEYTRUDA(范围:631到638名患者)和多西他赛(范围:274 - 277名患者)。 ‡每NCI CTCAE v4.0分级

其他实验室异常发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA高血糖(44%的成绩;等级3 - 4 4.1%),贫血(37%所有成绩;等级3 - 4 3.8%),高甘油三酯血症(36%所有成绩;等级3 - 4 1.8%),淋巴细胞减少(35%所有成绩;等级3 - 4 9%),低白蛋白血症(34%所有成绩;等级3 - 4 1.6%),和高胆固醇血症(20%的成绩;等级3 - 4 0.7%)。

HNSCC

一线治疗转移性或不可切除的,复发性HNSCC

KEYTRUDA的安全,作为一个代理,结合铂(顺铂或卡铂)和傅化疗,是研究主题- 048,一个多中心、非盲、随机(比),active-controlled试验以前未经治疗的患者,复发或转移性HNSCC(见临床研究]。自身免疫性疾病患者需要系统性治疗后2年内需要免疫抑制治疗或医疗条件是不合格的。共有576名患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周要么作为一个代理(n = 300)或结合铂和傅(n = 276)每3周6周期KEYTRUDA紧随其后,与287年相比病人每周西妥昔单抗结合铂和傅每3周6周期之后,西妥昔单抗。

接触KEYTRUDA持续时间的中位数是3.5个月(范围:1天到24.2个月)在KEYTRUDA单药的胳膊,是5.8个月(范围:3天到24.2个月)的组合。百分之十七的病人在KEYTRUDA单药的胳膊,胳膊被暴露于18%的病人在组合KEYTRUDA≥12个月。百分之五十七的病人接受KEYTRUDA结合化疗开始用卡铂治疗。

KEYTRUDA停止了在12%的病人不良反应KEYTRUDA单药的手臂。最常见的不良反应导致永久中止KEYTRUDA脓毒症(1.7%),肺炎(1.3%)。不良反应导致的中断KEYTRUDA发生在31%的患者;最常见的不良反应导致中断KEYTRUDA(≥2%)肺炎(2.3%)、肺炎(2.3%)、和低钠血症(2%)。

KEYTRUDA停止了在16%的病人不良反应结合的手臂。最常见的不良反应导致永久中止KEYTRUDA肺炎(2.5%),肺炎(1.8%)、和败血性冲击(1.4%)。不良反应导致的中断KEYTRUDA发生在45%的患者;最常见的不良反应导致中断KEYTRUDA(≥2%)嗜中性白血球减少症(14%)、血小板减少症(10%)、贫血(6%)、肺炎(4.7%)、发热性中性粒细胞减少(2.9%)。

表16日和17日总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 048。

表16:不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA主题- 048

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 300		铂富KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 276		西妥昔单抗铂富 n = 287
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)
一般
疲劳__	33	4	49	11	48	8
发热	13	0.7	16	0.7	12	0
粘膜炎症	4.3	1.3	31日	10	28	5
胃肠
便秘	20.	0.3	37	0	33	1.4
恶心	17	0	51	6	51	6
腹泻‡	16	0.7	29日	3.3	35	3.1
呕吐	11	0.3	32	3.6	28	2.8
吞咽困难	8	2.3	12	2.9	10	2.1
性口炎	3	0	26	8	28	3.5
皮肤
皮疹§	20.	2.3	17	0.7	70年	8
瘙痒	11	0	8	0	10	0.3
呼吸,胸和纵膈腔
咳嗽¶	18	0.3	22	0	15	0
呼吸困难#	14	2.0	10	1.8	8	1.0
内分泌
甲状腺功能减退	18	0	15	0	6	0
代谢和营养
食欲下降	15	1.0	29日	4.7	30.	3.5
减肥	15	2	16	2.9	21	1.4
感染
PneumoniaÞ	12	7	19	11	13	6
神经系统
头痛	12	0.3	11	0.7	8	0.3
头晕	5	0.3	10	0.4	13	0.3
外围感官neuropathyβ	1	0	14	1.1	7	1
肌肉骨骼
肌痛一个	12	1.0	13	0.4	11	0.3
颈部疼痛	6	0.7	10	1.1	7	0.7
精神病学
失眠	7	0.7	10	0	8	0
*每NCI CTCAE v4.0分级 †包括疲劳、衰弱 ‡包括腹泻、结肠炎、出血性腹泻、微观结肠炎 §包括皮炎、皮炎acneiform,皮炎,过敏皮炎大泡的,接触性皮炎,皮炎表皮剥脱的,药物喷发,红斑、多形性红斑、皮疹,红斑的皮疹,广义皮疹,黄斑皮疹,maculo-papular皮疹、搔痒症的皮疹,脂溢性皮炎 ¶包括咳嗽、排痰性咳嗽 #包括呼吸困难、劳力性呼吸困难 Þ包括肺炎、非典型性肺炎、细菌性肺炎、葡萄球菌肺炎、吸入性肺炎、下呼吸道感染、肺部感染、肺感染pseudomonal β包括周边感觉神经病变、周围神经病变、感觉迟钝,感觉迟钝 一个包括背痛、肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼疼痛、肌痛

表17:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA主题- 048

实验室测试*	KEYTRUDA 200毫克每3周		铂富KEYTRUDA 200毫克每3周		西妥昔单抗铂富
	各年级__ (%)	等级34 (%)	各年级__ (%)	等级34 (%)	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
血液学
淋巴细胞减少	54	25	69年	35	74年	45
贫血	52	7	89年	28	78年	19
血小板减少症	12	3.8	73年	18	76年	18
嗜中性白血球减少症	7	1.4	67年	35	71年	42
化学
高血糖	47	3.8	55	6	66年	4.7
低钠血症	46	17	56	20.	59	20.
低白蛋白血症	44	3.2	47	4.0	49	1.1
增加AST	28	3.1	24	2.0	37	3.6
增加ALT	25	2.1	22	1.6	38	1.8
增加碱性磷酸酶	25	2.1	27	1.2	33	1.1
血钙过多	22	4.6	16	4.3	13	2.6
低钙血症	22	1.1	32	4	58	7
血钾过高	21	2.8	27	4.3	29日	4.3
低磷酸盐血	20.	5	35	12	48	19
低钾血	19	5	34	12	47	15
增加肌酸酐	18	1.1	36	2.3	27	2.2
低镁症	16	0.4	42	1.7	76年	6
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA /化疗(范围:235到266名患者),KEYTRUDA(范围:241到288名患者),西妥昔单抗及化疗(范围:249 - 282名患者)。 __每NCI CTCAE v4.0分级

以前治疗复发或转移性HNSCC

在与头颈部鳞状细胞癌192例,进入主题- 012(参见临床研究),接触KEYTRUDA持续时间的中位数是3.3个月(范围:1天至27.9个月)。患者自身免疫性疾病或身体状况需要免疫抑制不了主题- 012。

研究人口特征是:60年的年龄中位数(范围:20至84年),65岁以上35%;男性83%;和77%的白人,15%的亚洲,5%黑色。百分之六十一的患者有两个或两个以上行治疗复发或转移性设置,和95%之前放射治疗。基线ECOG PS是0(30%)或1(70%)和86%有M1疾病。

KEYTRUDA中断是由于17%的患者的不良反应。严重不良反应发生在45%的病人接受KEYTRUDA。最常见的严重不良反应报道至少有2%的患者肺炎、呼吸困难、精神混乱的状态,呕吐,胸膜积液和呼吸衰竭。不良反应的发生率,包括严重不良反应,剂量方案之间的相似(10毫克/公斤每2周或200毫克每3周);因此,总结汇集分析提供了安全的结果。最常见的不良反应(发生在≥20%的患者)疲劳,食欲下降,呼吸困难。不良反应发生在与头颈部鳞状细胞癌患者,通常是类似于2799年发生黑色素瘤或非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA作为一个代理,除了增加面部水肿的发生率(10%所有成绩;等级3 - 4 2.1%)和新的或恶化的甲状腺功能减退(见警告和预防措施]。

复发或难治性的背影

主题- 204

KEYTRUDA的安全性评估在主题- 204(参见临床研究]。成人患者复发或难治性的背影收到KEYTRUDA 200毫克每3周(n = 148)或静脉注射brentuximab vedotin (BV) 1.8毫克/公斤每3周静脉注射(n = 152)。ANC≥1000 /μL试验要求,血小板计数≥75000 /μL肝转氨酶≤2.5倍的上限(ULN),正常胆红素ULN≤1.5倍,ECOG 0或1的性能状态。试验排除非传染性肺炎患者活跃,肺炎需要类固醇之前,活跃的自身免疫性疾病,身体状况需要免疫抑制,或同种异体的在过去5年内HSCT。接触KEYTRUDA持续时间的中位数是10个月(范围:1天2.2年),有68%接受至少6个月的治疗,48%接受至少1年的治疗。

严重不良反应发生在30%的患者接受了KEYTRUDA。严重adversereactions≥1%包括肺炎、肺炎、发热,心肌炎急性肾损伤,发热性中性粒细胞减少、败血症。三个病人(2%)死于疾病进展以外的原因:两个同种异体HSCT后并发症,原因不明。

永久中止KEYTRUDA由于不良反应发生在14%的患者;7%的患者停止治疗肺炎。剂量中断KEYTRUDA由于不良反应发生在30%的病人。不良反应,所需剂量中断在≥3%的患者上呼吸道感染、肺炎、转氨酶增加,和肺炎。

百分之三十八的患者有不良反应需要系统性皮质类固醇治疗。

204年主题——表18总结了不良反应。

表18:不良反应(≥10%)患者的背影接受KEYTRUDA主题- 204年

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周 N = 148		每3周Brentuximab Vedotin 1.8毫克/公斤 N = 152
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 __ (%)
感染
‡上呼吸道感染	41	1.4	24	0
尿路感染	11	0	3	0.7
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼疼痛§	32	0	29日	1.3
胃肠
腹泻¶	22	2.7	17	1.3
恶心	14	0	24	0.7
呕吐	14	1.4	20.	0
腹痛#	11	0.7	13	1.3
一般
发热	20.	0.7	13	0.7
FatigueÞ	20.	0	22	0.7
皮肤和皮下组织
Rashβ	20.	0	19	0.7
瘙痒	18	0	12	0
呼吸,胸和纵膈腔
咳嗽一个	20.	0.7	14	0.7
肺炎e	11	5	3	1.3
呼吸困难ð	11	0.7	7	0.7
内分泌
甲状腺功能减退	19	0	3	0
神经系统
外围neuropathyø	11	0.7	43	7
Headachey	11	0	11	0
*每NCI CTCAE v4.0分级 †BV的手臂只有三年级的不良反应。 ‡包括急性鼻窦炎,鼻咽炎,咽炎,pharyngotonsillitis、鼻炎、鼻窦炎、鼻窦炎细菌、扁桃体炎、上呼吸道感染、病毒性上呼吸道感染 §包括关节痛、背痛、骨痛、肌肉骨骼不适,肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼疼痛、肌痛、颈部疼痛,肢体进行非心脏胸痛,疼痛 ¶包括腹泻、胃肠炎、结肠炎、小肠结肠炎 #包括腹部不适、腹痛,腹痛,腹痛上 ÞIncludes疲劳、衰弱 β包括皮炎acneiform、特应性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎,皮炎表皮剥脱的,psoriasiform皮炎、湿疹、皮疹,皮疹发红、皮疹卵泡‚疹maculo-papular疹丘疹的皮肤疹痒的,有毒的喷发 一个包括咳嗽、排痰性咳嗽 e包括肺炎、间质性肺疾病 ð包括呼吸困难,气喘,呼吸困难劳累型 ø包括感觉迟钝,感觉迟钝,神经病变周边,感觉异常,周围运动神经病变,外围感觉运动神经病变,周边感觉神经病变,多神经病 y包括头痛、偏头痛、紧张性头痛万博老版本网页版

临床相关的不良反应在< 10%的患者接受了KEYTRUDA包括疱疹病毒感染(9%)、肺炎(8%)、口咽痛(8%),甲状腺机能亢进(5%)、超敏反应(4.1%)、输液反应(3.4%)、精神状态改变(2.7%),而在1.4%,葡萄膜炎,心肌炎,甲状腺炎,发热性中性粒细胞减少,败血症,和肿瘤。

表19总结了实验室异常主题- 204。

表19:实验室异常(≥15%)恶化的患者基线的背影在主题- 204

实验室异常*	KEYTRUDA 200毫克每3周		每3周Brentuximab Vedotin 1.8毫克/公斤
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
化学
高血糖	46	4.1	36	2.0
增加AST	39	5	41	3.9
增加ALT	34	6	45	5
低磷酸盐血	31日	5	18	2.7
增加肌酸酐	28	3.4	14	2.6
低镁症	25	0	12	0
低钠血症	24	4.1	20.	3.3
低钙血症	22	2.0	16	0
增加碱性磷酸酶	21	2.1	22	2.6
高胆红素血	16	2.0	9	1.3
低白蛋白血症	16	0.7	19	0.7
血钾过高	15	1.4	8	0
血液学
淋巴细胞减少	35	9	32	13
血小板减少症	34	10	26	5
嗜中性白血球减少症	28	8	43	17
贫血	24	5	33	8
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA(范围:143到148名患者)和BV(范围:146到152名患者);低镁症:KEYTRUDA n = 53和BV n = 50。 __每NCI CTCAE v4.0分级

主题- 087

在210年主题的背影接受KEYTRUDA患者- 087(参见临床研究),接触KEYTRUDA持续时间的中位数是8.4个月(范围:1天至15.2个月)。严重不良反应发生在16%的患者接受了KEYTRUDA。严重不良反应发生在≥1%的患者包括肺炎、肺炎、发热、呼吸困难、移植物抗宿主病(移植物抗宿主病),带状疱疹。两个病人死于疾病进展以外的原因;一个来自随后同种异体HSCT后移植物抗宿主病,一个来自脓毒性休克。

永久中止KEYTRUDA由于不良反应发生在5%的病人和剂量中断由于不良反应发生在26%。百分之十五的患者有不良反应需要系统性皮质类固醇治疗。表20和21总结不良反应和实验室异常,分别在主题- 087。

表20:不良反应(≥10%)患者的背影接受KEYTRUDA主题- 087年

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周 N = 210
	所有的成绩* (%)	三年级(%)
一般
疲劳__	26	1.0
发热	24	1.0
呼吸,胸和纵膈腔
咳嗽‡	24	0.5
呼吸困难§	11	1.0
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼疼痛¶	21	1.0
关节痛	10	0.5
胃肠
腹泻#	20.	1.4
呕吐	15	0
恶心	13	0
皮肤和皮下组织
RashÞ	20.	0.5
瘙痒	11	0
内分泌
甲状腺功能减退	14	0.5
感染
上呼吸道感染	13	0
神经系统
头痛	11	0.5
外围neuropathyβ	10	0
*每NCI CTCAE v4.0分级 †包括疲劳、衰弱 ‡包括咳嗽、排痰性咳嗽 §包括呼吸困难,气喘,呼吸困难劳累型 ¶包括背痛,肌痛,骨头疼痛,肌肉骨骼疼痛、肢体疼痛,肌肉骨骼胸部疼痛,肌肉骨骼不适,颈部疼痛 #包括腹泻、胃肠炎、结肠炎、小肠结肠炎 Þ包括皮疹,皮疹maculo-papular、药物喷发,湿疹,皮炎,湿疹asteatotic, acneiform皮炎、接触性皮炎、皮疹发红、皮疹黄斑,疹丘疹的疹子痒的,脂溢性皮炎,皮炎psoriasiform β包括神经病变周围,周围感觉神经病变,感觉迟钝,感觉异常,感觉迟钝,多神经病

临床相关的不良反应在< 10%的患者接受了KEYTRUDA包括输液反应(9%),甲状腺机能亢进(3%)、肺炎(3%)、葡萄膜炎、肌炎(1%)、脊髓炎和心肌炎(0.5%)。

表21:选择实验室异常(≥15%),恶化的背影接受KEYTRUDA患者基线的主题- 087

实验室异常*	KEYTRUDA 200毫克每3周
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
化学
Hypertransaminasemia‡	34	2
增加碱性磷酸酶	17	0
增加肌酸酐	15	0.5
血液学
贫血	30.	6
血小板减少症	27	4
嗜中性白血球减少症	24	7
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA(范围:208到209名患者) __每NCI CTCAE v4.0分级 ‡包括海拔AST和ALT

高胆红素血发生在不到15%的患者在主题- 087(3 - 4年级各年级10%,2.4%)。

PMBCL

在53 PMBCL患者接受KEYTRUDA主题- 170(参见临床研究),接触KEYTRUDA持续时间的中位数是3.5个月(范围:1天至22.8个月)。严重的不良反应发生在26%的病人。发生严重的不良反应,包括> 2%的患者心律失常(4%),心脏压塞(2%),心肌梗死(2%),心包积液(2%)和心包炎(2%)。6个(11%)患者死亡的30天内开始治疗。永久中止KEYTRUDA由于不良反应发生在8%的病人和剂量中断由于不良反应发生在15%。百分之二十五的患者有不良反应需要系统性皮质类固醇治疗。表22日和23日总结不良反应和实验室异常,分别在主题- 170。

表22:不良反应(≥10%)患者PMBCL接受KEYTRUDA主题- 170年

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周 N = 53
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼疼痛__	30.	0
感染
‡上呼吸道感染	28	0
一般
发热	28	0
疲劳§	23	2
呼吸,胸和纵膈腔
咳嗽¶	26	2
呼吸困难	21	11
胃肠
腹泻#	13	2
腹痛Þ	13	0
恶心	11	0
心脏
Arrhythmiaβ	11	4
神经系统
头痛	11	0
*每NCI CTCAE v4.0分级 †包括关节痛、背痛、肌痛、肌肉骨骼疼痛、肢体疼痛,肌肉骨骼胸痛、骨骼疼痛,颈部疼痛,进行非心脏胸痛 ‡包括鼻咽炎、咽炎、鼻液溢鼻炎、鼻窦炎,上呼吸道感染 §包括疲劳、衰弱 ¶包括过敏性咳嗽,咳嗽、排痰性咳嗽 #包括腹泻,肠胃炎 Þ包括腹痛,腹痛上 β包括心房纤维性颤动、窦性心动过速,室上性心动过速,心动过速

临床相关的不良反应在< 10%的患者接受了KEYTRUDA包括甲状腺功能减退(8%),甲状腺机能亢进和心包炎(4%),甲状腺炎,心包积液,肺炎,关节炎和急性肾损伤(2%)。

表23:实验室异常(≥15%)恶化的患者基线PMBCL接受KEYTRUDA主题- 170年

实验室异常*	KEYTRUDA 200毫克每3周
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
血液学
贫血	47	0
白血球减少症	35	9
淋巴细胞减少	32	18
嗜中性白血球减少症	30.	11
化学
高血糖	38	4
低磷酸盐血	29日	10
Hypertransaminasemia‡	27	4
低血糖症	19	0
增加碱性磷酸酶	17	0
增加肌酸酐	17	0
低钙血症	15	4
低钾血	15	4
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA(48例)范围:44 __每NCI CTCAE v4.0分级 ‡包括海拔AST和ALT

移行细胞癌

铂资格移行细胞癌患者

KEYTRUDA安全性的研究主题——052年,单组试验,招收了370名局部晚期或转移性移行细胞癌患者有一个或多个并发症。自身免疫性疾病或医疗条件,要求患者全身糖皮质激素或其他免疫抑制药物是没有资格(见临床研究]。患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周,直到不可接受的毒性或射线或临床疾病进展。

接触KEYTRUDA持续时间的中位数是2.8个月(范围:1天至15.8个月)。

KEYTRUDA中断是由于11%的患者的不良反应。18例(5%)死于疾病进展以外的原因。五位病人(1.4%)接受KEYTRUDA经历了脓毒症导致死亡,和三个病人(0.8%)有经验的肺炎导致死亡。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在22%的患者;最常见的(≥1%)是肝酶增加,腹泻,尿路感染、急性肾损伤、疲劳、关节疼痛和肺炎。严重的不良反应发生在42%的病人。最常见的严重不良反应(≥2%)是尿路感染,血尿、急性肾损伤、肺炎、尿脓毒病。

几种需要系统性糖皮质激素的不良反应发生在8%的患者,使用激素补充由于几种不良反应发生在8%的病人,和5%的病人需要至少一个类固醇剂量≥40毫克口服强的松等价的。

表24总结了不良反应的患者在KEYTRUDA主题- 052。

表24:不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA主题- 052

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周 N = 370
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)
一般
疲劳__	38	6
发热	11	0.5
减肥	10	0
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼疼痛‡	24	4.9
关节痛	10	1.1
代谢和营养
食欲下降	22	1.6
低钠血症	10	4.1
胃肠
便秘	21	1.1
腹泻§	20.	2.4
恶心	18	1.1
腹痛¶	18	2.7
肝功能升高#	13	3.5
呕吐	12	0
皮肤和皮下组织
RashÞ	21	0.5
瘙痒	19	0.3
水肿peripheralβ	14	1.1
感染
尿路感染	19	9
血液和淋巴系统
贫血	17	7
呼吸、胸和纵膈腔
咳嗽	14	0
呼吸困难	11	0.5
肾和泌尿系统
血肌酐增加	11	1.1
血尿	13	3.0
*每NCI CTCAE v4.0分级 †包括疲劳、衰弱 ‡包括背部疼痛、骨痛、肌肉骨骼胸部疼痛,肌肉骨骼疼痛、肌痛、颈部疼痛、肢体疼痛,脊椎疼痛 §包括腹泻、结肠炎、小肠结肠炎、肠胃炎、频繁的排便 ¶包括腹痛、盆腔痛,腰痛,腹痛低,肿瘤疼痛,膀胱疼痛、肝痛、耻骨弓上的疼痛、腹部不适、腹痛上 #包括自身免疫性肝炎、肝炎、肝炎毒性,肝损伤,转氨酶增加,高胆红素血,血胆红素增加,增加丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶增加,肝酶升高,肝功能增加测试 Þ包括性皮炎、大疱的皮炎、湿疹、红斑、皮疹,皮疹黄斑,疹maculo-papular疹痒的皮疹脓疱,皮肤反应,acneiform皮炎、脂溢性皮炎、palmar-plantar erythrodysesthesia综合症,皮疹广义 β包括水肿外围,外围肿胀

以前治疗的移行细胞癌

KEYTRUDA的安全治疗的局部晚期或转移性移行细胞癌患者疾病进展后platinum-containing化疗研究的主题- 045。主题- 045是一个多中心、非盲、随机(1:1),active-controlled试验中,266名患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周或研究者选择的化疗(n = 255),包括紫杉醇(n = 84)、多西他赛(n = 84)或vinflunine (n = 87)(见临床研究]。患者自身免疫性疾病或身体状况需要系统性糖皮质激素或其他免疫抑制药物是不合格的。

暴露持续时间的中位数是3.5个月(范围:1天20个月)病人KEYTRUDA和1.5个月(范围:1天到14个月)的患者接受化疗。

KEYTRUDA中断是由于8%的患者的不良反应。最常见的不良反应导致永久中止KEYTRUDA是肺炎(1.9%)。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在20%的患者;最常见的(≥1%)是尿路感染(1.5%)、腹泻(1.5%),和结肠炎(1.1%)。严重不良反应发生在39%的KEYTRUDA-treated患者。最常见的严重不良反应(≥2%)KEYTRUDA-treated患者尿路感染、肺炎、贫血和肺炎。表25和26日总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 045。

表25:不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA主题- 045

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 266		化疗* n = 255
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
一般
疲劳‡	38	4.5	56	11
发热	14	0.8	13	1.2
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼疼痛§	32	3.0	27	2.0
皮肤和皮下组织
瘙痒	23	0	6	0.4
皮疹¶	20.	0.4	13	0.4
胃肠
恶心	21	1.1	29日	1.6
便秘	19	1.1	32	3.1
腹泻#	18	2.3	19	1.6
呕吐	15	0.4	13	0.4
腹部疼痛	13	1.1	13	2.7
代谢和营养
食欲下降	21	3.8	21	1.2
感染
尿路感染	15	4.9	14	4.3
呼吸,胸和纵膈腔
CoughÞ	15	0.4	9	0
Dyspneaβ	14	1.9	12	1.2
肾和泌尿系统
血尿的	12	2.3	8	1.6
*化疗:紫杉醇、多西他赛或vinflunine __每NCI CTCAE v4.0分级 ‡包括无力、疲劳、倦怠、嗜睡 §包括背痛,肌痛,骨头疼痛,肌肉骨骼疼痛、肢体疼痛,肌肉骨骼胸部疼痛,肌肉骨骼不适,颈部疼痛 ¶包括皮疹maculo-papular,皮疹,生殖器皮疹,皮疹发红、皮疹丘疹的,疹痒的皮疹脓疱,红斑、药疹、湿疹,湿疹asteatotic,接触性皮炎,皮炎acneiform,皮炎,脂溢性角化病,青苔状的角化病 #包括腹泻、胃肠炎、结肠炎、小肠结肠炎 Þ包括咳嗽、排痰性咳嗽 β包括呼吸困难,气喘,呼吸困难劳累型 包括血液尿,血尿,chromaturia

表26:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的移行细胞癌患者接受KEYTRUDA主题- 045

实验室测试*	KEYTRUDA 200毫克每3周		化疗
	各年级__ %	等级3 - 4 %	各年级__ %	等级3 - 4 %
化学
高血糖	52	8	60	7
贫血	52	13	68年	18
淋巴细胞减少	45	15	53	25
低白蛋白血症	43	1.7	50	3.8
低钠血症	37	9	47	13
增加碱性磷酸酶	37	7	33	4.9
增加肌酸酐	35	4.4	28	2.9
低磷酸盐血	29日	8	34	14
增加AST	28	4.1	20.	2.5
血钾过高	28	0.8	27	6
低钙血症	26	1.6	34	2.1
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA(范围:240到248名患者)和化疗(范围:238到244名患者);磷酸:减少KEYTRUDA n = 232和化疗n = 222。 __每NCI CTCAE v4.0分级

BCG-unresponsive高风险NMIBC

KEYTRUDA安全性的研究主题——057年,一个多中心、非盲、单组试验,招收了148名高危患者non-muscle浸润性膀胱癌(NMIBC),其中有96人BCG-unresponsive原位癌(CIS)有或没有乳头状肿瘤。患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周,直到不可接受的毒性、持续或复发高危NMIBC或进行性疾病,或24个月的治疗无疾病进展。

接触KEYTRUDA持续时间的中位数是4.3个月(范围:1天至25.6个月)。

KEYTRUDA中断是由于11%的患者的不良反应。最常见的不良反应(> 1%)导致永久中止KEYTRUDA是肺炎(1.4%)。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在22%的患者;最常见的(≥2%)腹泻(4%)和泌尿道感染(2%)。严重不良反应发生在28%的KEYTRUDA-treated患者。最常见的严重不良反应(≥2%)KEYTRUDA-treated患者肺炎(3%)、心肌缺血(2%)、结肠炎(2%)、肺栓塞(2%)、脓毒症(2%),尿路感染(2%)。表27日和28日总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 057。

表27:不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA主题- 057

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周 N = 148
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)
一般
疲劳__	29日	0.7
外周水肿‡	11	0
胃肠
腹泻§	24	2.0
恶心	13	0
便秘	12	0
皮肤和皮下组织
皮疹¶	24	0.7
瘙痒	19	0.7
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼疼痛#	19	0
关节痛	14	1.4
肾和泌尿系统
血尿	19	1.4
呼吸、胸和纵膈腔
CoughÞ	19	0
感染
尿路感染	12	2.0
鼻咽炎	10	0
内分泌
甲状腺功能减退	11	0
*分级/ NCI CTCAE v4.03 †包括衰弱,疲劳、不适 ‡包括水肿外围,外围肿胀 §包括腹泻、胃肠炎、结肠炎 ¶包括皮疹maculo-papular,皮疹,皮疹发红、皮疹痒的,皮疹脓疱,红斑、湿疹、湿疹asteatotic,青苔状的角化病、荨麻疹、皮炎 #包括背痛,肌痛,肌肉骨骼疼痛,肢体疼痛,肌肉骨骼胸部疼痛,颈部疼痛 Þ包括咳嗽、排痰性咳嗽

表28:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的BCG-unresponsive NMIBC病人接受KEYTRUDA主题- 057年

实验室测试*	KEYTRUDA 200毫克每3周
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
化学
高血糖	59	8
增加ALT	25	3.4
低钠血症	24	7
低磷酸盐血	24	6
低白蛋白血症	24	2.1
血钾过高	23	1.4
低钙血症	22	0.7
增加AST	20.	3.4
增加肌酸酐	20.	0.7
血液学
贫血	35	1.4
淋巴细胞减少	29日	1.6
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA(范围:124到147名患者) †分级每NCI CTCAE v4.03

微卫星Instability-High或错配修复缺陷结肠直肠癌

在153 MSI-H或dMMR CRC患者参加主题- 177(参见临床研究)接受KEYTRUDA接触KEYTRUDA持续时间的中位数是11.1个月(范围:1天至30.6个月)。自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制是不合格的。不良反应发生在MSI-H或dMMR CRC患者类似2799年发生黑色素瘤或非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA作为一个代理。

胃癌

一线治疗局部晚期不可切除或转移性和曲妥珠单抗her2阳性胃癌化疗

的安全分析研究主题- 811包括217 her2阳性胃癌患者接受KEYTRUDA 200毫克,曲妥珠单抗,和CAPOX (n = 189)或FP (n = 28)每3周,216名患者接受安慰剂相比,曲妥珠单抗,CAPOX (n = 187)或FP (n = 29)每3周(见临床研究]。

接触KEYTRUDA持续时间的中位数是5.8个月(范围:1天至17.7个月)。

研究人口特征是:平均年龄为63岁(范围:19 - 84),65岁以上43%;男性81%;58%的白人,35%的亚洲人,0.9%是黑人;44% ECOG PS ECOG PS 1 0和56%。

KEYTRUDA和安慰剂中断是由于不良反应,6%的病人在每个手臂。最常见的不良反应导致永久中止KEYTRUDA是肺炎(1.4%)。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在58%的患者;最常见的不良反应或实验室异常导致中断KEYTRUDA(≥2%)嗜中性白血球减少症(18%)、血小板减少症(12%)、腹泻(6%)、贫血(3.7%),低钾血(3.7%)、疲劳/无力(3.2%)、食欲下降(3.2%)、AST的增加(2.8%)、血胆红素增加(2.8%)、肺炎(2.8%),增加ALT(2.3%)、呕吐(2.3%)。

KEYTRUDA臂与安慰剂,差异KEYTRUDA与患者之间的发生率≥5%标准治疗腹泻(53% vs 44%),恶心(49% vs 44%)。没有临床意义的差异在3 - 4级毒性的发生率之间的武器。

≥5%的发病率之间是有区别的KEYTRUDA与标准的照顾患者ALT (34% vs 29%)增加,并增加肌酐(20% vs 10%)。没有临床意义的差异在3 - 4级毒性的发生率之间的武器。

以前治疗胃癌

在259例胃癌患者参加主题- 059(参见临床研究),接触KEYTRUDA持续时间的中位数是2.1个月(范围:1天至21.4个月)。患者自身免疫性疾病或身体状况需要免疫抑制或与临床的证据腹水通过物理考试资格。不良反应发生在胃癌患者类似2799年发生黑色素瘤或非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA作为一个单一的代理。

食道癌

一线治疗局部晚期不可切除或转移性食管癌/胃食管的结

KEYTRUDA的安全,结合顺铂和傅化疗研究的主题- 590,多中心,双盲随机(1:1),安慰剂对照试验的患者的一线治疗转移性或局部晚期食管或胃食管交界处(肿瘤中心1 - 5厘米以上GEJ)癌不适合手术切除或明确的放化疗(见临床研究]。共有740名患者接受KEYTRUDA 200毫克(n = 370)或安慰剂(n = 370)每3周35周期,同时结合6周期的富顺铂和35周期。

暴露持续时间的中位数是5.7个月(范围:1天到26个月)KEYTRUDA组合臂和5.1个月(范围:3天到27个月)在化疗的手臂。

KEYTRUDA停止了在15%的患者的不良反应。最常见的不良反应导致永久中止KEYTRUDA(≥1%)肺炎(1.6%),急性肾损伤(1.1%),肺炎(1.1%)。不良反应导致中断KEYTRUDA发生在67%的病人。最常见的不良反应导致中断KEYTRUDA(≥2%)嗜中性白血球减少症(19%)、疲劳/无力(8%),下降白细胞计数(5%),肺炎(5%)、食欲下降(4.3%)、贫血(3.2%)、血肌酐增加(3.2%)、口腔炎(3.2%)、不适(3.0%)、血小板减少(3%),肺炎(2.7%)、腹泻(2.4%),吞咽困难(2.2%)和恶心(2.2%)。

表29日和30日总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 590。

表29:不良反应发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA主题- 590

不良反应	顺铂富KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 370		傅安慰剂顺铂 n = 370
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 __ (%)	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 __ (%)
胃肠
恶心	67年	7	63年	7
便秘	40	0	40	0
腹泻	36	4.1	33	3
呕吐	34	7	32	5
性口炎	27	6	26	3.8
一般
疲劳‡	57	12	46	9
代谢和营养
食欲下降	44	4.1	38	5
调查
减肥	24	3.0	24	5
*分级/ NCI CTCAE v4.03 由腹泻的一个致命的事件被报道在每个手臂。 ‡包括衰弱,疲劳

表30:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的食管癌患者接受KEYTRUDA主题- 590

实验室测试*	顺铂富KEYTRUDA 200毫克每3周		化疗(顺铂和FU)
	各年级__ %	等级3 - 4 %	各年级__ %	等级3 - 4 %
血液学
贫血	83年	21	86年	24
嗜中性白血球减少症	74年	43	71年	41
白血球减少症	72年	21	73年	17
淋巴细胞减少	55	22	53	18
血小板减少症	43	5	46	8
化学
高血糖	56	7	55	6
低钠血症	53	19	54	19
低白蛋白血症	52	2.8	52	2.3
增加肌酸酐	45	2.5	42	2.5
低钙血症	44	3.9	38	2
低磷酸盐血	37	9	31日	10
低钾血	30.	12	34	15
增加碱性磷酸酶	29日	1.9	29日	1.7
血钾过高	28	3.6	27	2.6
增加AST	25	4.4	22	2.8
增加ALT	23	3.6	18	1.7
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个可用onstudy实验室测量:KEYTRUDA /顺铂/傅(范围:345到365名患者)和安慰剂/顺铂/傅(范围:330到358名患者) †分级每NCI CTCAE v4.03

以前治疗的局部晚期或转移性食管癌复发

食道癌患者在314参加主题- 181(参见临床研究)接受KEYTRUDA接触KEYTRUDA持续时间的中位数是2.1个月(范围:1天至24.4个月)。自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制是不合格的。不良反应发生在食道癌患者类似2799年发生黑色素瘤或非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA作为一个单一的代理。

子宫颈癌

持久、复发或转移性宫颈癌

KEYTRUDA的安全性结合紫杉醇、顺铂和紫杉醇和卡铂,有或没有贝伐单抗,是研究主题- 826,一个多中心、双盲、随机(1:1),安慰剂对照试验患者的持续,一线转移性宫颈癌复发,或那些没有接受化疗除非同时用作radio-sensitizing代理(参见临床研究]。共有616名患者,无论肿瘤PD-L1表达式,得到KEYTRUDA 200毫克和化疗有或没有贝伐单抗(n = 307)每3周或安慰剂和化疗有或没有贝伐单抗(n = 309)每3周。

接触KEYTRUDA持续时间的中位数是9.9个月(范围:1天到26个月)。

致命的不良反应发生在4.6%的病人接受KEYTRUDA结合化疗有或没有贝伐单抗,包括3例出血脓毒症2例,2例因未知原因,和各1例急性心肌梗塞,自身免疫性脑炎心脏骤停,脑血管意外,股骨骨折与围手术期肺栓塞物、肠穿孔骨盆感染。

严重不良反应发生在50%的病人接受KEYTRUDA结合化疗有或没有贝伐单抗。≥3%的患者发生严重不良反应,包括发热性中性粒细胞减少(6.8%),尿路感染(5.2%)、贫血(4.6%),急性肾损伤(3.3%),和脓毒症(3.3%)。

KEYTRUDA停止了在15%的患者的不良反应。最常见的不良反应导致永久中止KEYTRUDA(≥1%)是结肠炎(1%)。

不良反应导致中断KEYTRUDA发生在66%的患者;最常见的不良反应或实验室异常导致中断KEYTRUDA(≥2%)血小板减少症(15%)、嗜中性白血球减少症(14%)、贫血(11%),增加ALT (6%),白血球减少症(5%)、疲劳/无力(4.2%)、尿路感染(3.6%)、AST的增加(3.3%)、发热(3.3%)、腹泻(2.6%),急性肾损伤(2.6%)、血肌酐增加(2.6%)、结肠炎(2.3%)、食欲下降(2%),和咳嗽(2%)。

KEYTRUDA患者,化疗,和贝伐单抗(n = 196),最常见的外围(≥20%)不良反应神经病变(62%)、秃头症(58%)、贫血(55%)、疲劳/无力(53%)、呕吐(41%)、嗜中性白血球减少症(41%)、腹泻(39%),高血压(35%)、血小板减少症(35%)、便秘(31%)、关节痛(31%)、呕吐(30%)、尿路感染(27%)、皮疹(26%)、白血球减少症(24%),甲状腺功能减退(22%),和食欲下降(21%)。表31和表32总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 826。

表31:不良反应发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA主题- 826

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周和化疗有或没有贝伐单抗 n = 307		安慰剂和化疗有或没有贝伐单抗 n = 309
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
神经系统
周围神经病变‡	58	4.2	57	6
皮肤和皮下组织
脱发	56	0	58	0
皮疹§	22	3.6	15	0.3
一般
疲劳¶	47	7	46	6
胃肠
恶心	40	2	44	1.6
腹泻	36	2	30.	2.6
便秘	28	0.3	33	1
呕吐	26	2.6	27	1.9
肌肉骨骼和结缔组织
关节痛	27	0.7	26	1.3
血管
高血压	24	9	23	11
感染
尿路感染	24	9	26	8
*化疗(紫杉醇、顺铂和紫杉醇和卡铂) __每NCI CTCAE v4.0分级 ‡包括神经病变边缘,周边感觉神经病变、周围运动神经病变,外围感觉运动神经病变,感觉异常 §包括皮疹,皮疹maculo-papular、皮疹发红、皮疹黄斑,疹丘疹的疹痒的皮疹脓疱的 ¶包括疲劳、衰弱

表32:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA主题- 826

实验室测试*	KEYTRUDA		安慰剂
	200毫克每3周和化疗,有或没有贝伐单抗 n = 307		和化疗__有或没有贝伐单抗 n = 309
	所有成绩‡(%)	等级3 - 4 (%)	所有成绩‡(%)	等级3 - 4 (%)
血液学
贫血	80年	35	77年	33
白血球减少症	76年	27	69年	19
嗜中性白血球减少症	66年	39	58	31日
淋巴细胞减少	61年	33	56	33
血小板减少症	57	19	53	15
化学
高血糖	51	4.7	46	2.3
低白蛋白血症	46	1.3	38	5
低钠血症	40	14	38	11
增加ALT	40	7	38	6
增加AST	40	6	36	3.0
增加碱性磷酸酶	38	3.4	40	2.3
低钙血症	37	4.0	31日	5
增加肌酸酐	34	5	32	6
低钾血	29日	7	26	7
血钾过高	23	3.7	27	4.7
血钙过多	21	1.0	20.	1.3
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA +化疗(范围:297到301名患者)和安慰剂加化疗(范围:299到302名患者) †化疗(紫杉醇、顺铂和紫杉醇和卡铂) ‡每NCI CTCAE v4.0分级

以前治疗复发或转移性宫颈癌

98例宫颈癌患者中加入队列的主题- 158(参见临床研究),接触KEYTRUDA持续时间的中位数是2.9个月(范围:1天至22.1个月)。自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制是不合格的。

KEYTRUDA中断是由于8%的患者的不良反应。严重不良反应发生在39%的病人接受KEYTRUDA。最常见的严重不良反应报告包括贫血(7%),瘘(4.1%),出血(4.1%),感染(除了尿路)(4.1%)。表33和34总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 158。

表33:不良反应发生在≥10%的宫颈癌患者在主题- 158

不良反应	KEYTRUDA N = 98 200毫克每3周
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)
一般
疲劳__	43	5
疼痛‡	22	2.0
发热	19	1.0
水肿外围§	15	2.0
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼疼痛¶	27	5
胃肠
腹泻#	23	2.0
腹部painÞ	22	3.1
恶心	19	0
呕吐	19	1.0
便秘	14	0
代谢和营养
食欲下降	21	0
血管
Hemorrhageβ	19	5
感染
UTIa	18	6
感染(UTI)除外	16	4.1
皮肤和皮下组织
Rashð	17	2.0
内分泌
甲状腺功能减退	11	0
神经系统
头痛	11	2.0
呼吸,胸和纵膈腔
呼吸困难	10	1.0
*每NCI CTCAE v4.0分级 †包括无力、疲劳、嗜睡、倦怠 ‡包括乳房疼痛、癌症疼痛、感觉迟钝、排尿困难,耳朵疼痛,牙龈疼痛,腹股沟疼痛,淋巴结疼痛,口咽痛,疼痛,疼痛的皮肤,盆腔疼痛,神经根疼痛,气孔网站疼痛,牙痛 §包括水肿外围,外围肿胀 ¶包括关节痛、背痛、肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼疼痛、肌痛、肌炎、颈痛、肢体进行非心脏胸痛,疼痛 #包括结肠炎,腹泻,肠胃炎 Þ包括腹部不适,腹胀,腹痛,腹痛,腹痛上 β包括鼻出血、血尿、咳血、子宫出血、直肠出血、子宫出血、阴道出血 包括细菌肾盂肾炎、肾盂肾炎急性尿路感染,尿路感染细菌,pseudomonal尿路感染,尿脓毒病 e包括蜂窝织炎,艰难梭状芽胞杆菌感染,device-related感染、积脓症,丹毒,疱疹病毒感染,感染肿瘤,感染,流感、下呼吸道堵塞,肺部感染,口腔念珠菌病、口腔真菌感染、骨髓炎、假单胞菌感染,呼吸道感染,牙齿脓肿、上呼吸道感染、子宫脓肿,酵母菌病 ð包括皮炎、药疹、湿疹、红斑、palmar-plantar erythrodysesthesia综合症,皮疹,皮疹广义、皮疹maculo-papular

表34:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的宫颈癌患者在主题- 158

实验室测试*	KEYTRUDA 200毫克每3周
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
血液学
贫血	54	24
淋巴细胞减少	47	9
化学
低白蛋白血症	44	5
增加碱性磷酸酶	42	2.6
低钠血症	38	13
高血糖	38	1.3
增加AST	34	3.9
增加肌酸酐	32	5
低钙血症	27	0
增加ALT	21	3.9
低钾血	20.	6
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA(范围:76到79名患者) __每NCI CTCAE v4.0分级

其他实验室异常发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA低磷酸盐血(19%的成绩;等级3 - 4 6%),增加印度卢比(19%所有成绩;等级3 - 4 0%),血钙过多(14%的成绩;等级3 - 4 2.6%),血小板减少(14%所有成绩;等级3 - 4 1.3%),激活局部血栓形成质时间延长(所有成绩14%;等级3 - 4 0%),低血糖症(13%的成绩;1.3%的成绩3 - 4)、白细胞减少(13%所有成绩;等级3 - 4 2.6%),和血钾过高(13%的成绩;等级3 - 4 1.3%)。

肝细胞癌

104例肝细胞癌患者中接受KEYTRUDA主题- 224年(见临床研究),接触KEYTRUDA持续时间的中位数是4.2个月(范围:1天到1.5年)。不良反应发生在肝细胞癌患者通常类似于2799年的黑素瘤或非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA作为一个代理,除了增加腹水的发生率(8%等级3 - 4)和免疫介导性肝炎(2.9%)。实验室异常(3 - 4年级)发生在更高的发病率,AST升高(20%)、ALT(9%),高胆红素血(10%)。

世纪挑战集团

在50个患者MCC参加主题- 017(参见临床研究),接触KEYTRUDA持续时间的中位数是6.6个月(范围1天23.6个月)。自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制是不合格的。不良反应发生在MCC患者类似2799年发生黑色素瘤或非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA作为一个单一的代理。实验室异常(3 - 4年级)发生在更高的发病率,AST升高(11%)和高血糖(19%)。

碾压混凝土

一线治疗的结合Axitinib先进RCC(主题- 426)

KEYTRUDA结合的安全axitinib在主题- 426(参见调查临床研究]。医疗条件,要求患者全身糖皮质激素或其他免疫抑制药物或有严重的自身免疫性疾病1型糖尿病、白癜风、干燥综合征、甲状腺功能减退稳定在激素替代是不合格的。患者接受静脉注射KEYTRUDA 200毫克每3周,axitinib 5毫克口服每日两次,或舒尼替50毫克每日4周,然后从治疗2周。接触的联合治疗持续时间的中位数KEYTRUDA axitinib是10.4个月(范围:1天至21.2个月)。

研究人口特征是:平均年龄为62岁(范围:30 - 89),65岁以上40%;男性71%;80%的白人;和80% Karnofsky性能状态(KPS) 90 - 100和70 - 80年KPS 20%。

致命的不良反应发生在3.3%的病人接受KEYTRUDA结合axitinib。其中包括3例心脏骤停,2例肺栓塞和1例心力衰竭,死亡原因不明,重症肌无力心肌炎,弗尔涅坏疽,浆细胞骨髓瘤胸腔积液,肺炎和呼吸衰竭。

严重不良反应发生在40%的病人接受KEYTRUDA结合axitinib。严重不良反应在≥1%的病人接受KEYTRUDA结合axitinib包括肝中毒(7%)、腹泻(4.2%),急性肾损伤(2.3%),脱水(1%),肺炎(1%)。

永久停止由于不良反应KEYTRUDA或axitinib发生在31%的患者;只axitinib KEYTRUDA只有13%,13%,和8%的两种药物。最常见的不良反应(> 1%)导致永久中止KEYTRUDA, axitinib,或结合肝中毒(13%)、腹泻、结肠炎(1.9%),急性肾损伤(1.6%),和脑血管事故(1.2%)。

剂量中断或减少因不良反应,不包括临时中断KEYTRUDA注入由于输注相关反应发生在76%的病人接受KEYTRUDA结合axitinib。这包括中断KEYTRUDA在50%的病人。Axitinib被打断在64%的病人和剂量减少22%的患者。最常见的不良反应(> 10%)导致中断的KEYTRUDA肝中毒(14%)、腹泻(11%),最常见的不良反应(> 10%)导致中断或减少axitinib是肝中毒(21%)、腹泻(19%)和高血压(18%)。

最常见的不良反应(≥20%)的患者接受KEYTRUDA和axitinib腹泻、疲劳、衰弱、高血压、甲状腺功能减退,食欲下降,肝毒性,手掌- - - - - -足底erythrodysesthesia、恶心、口炎、粘膜炎症,言语障碍、皮疹、咳嗽、便秘。

百分之二十七(27%)的患者KEYTRUDA结合axitinib接受口服强的松的剂量相当于≥40毫克每日免疫介导的不良反应。

表35和36总结不良反应和实验室异常,分别发生在至少20%的患者KEYTRUDA和axitinib主题- 426。

表35:不良反应发生在≥20%的患者接受KEYTRUDA Axitinib主题- 426

不良反应	每3周和Axitinib KEYTRUDA 200毫克 n = 429		舒尼替 n = 425
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)	所有分数(%)	等级3 - 4 (%)
胃肠
腹泻__	56	11	45	5
恶心	28	0.9	32	0.9
便秘	21	0	15	0.2
一般
疲劳/衰弱	52	5	51	10
血管
高血压‡	48	24	48	20.
肝胆管的
肝毒性§	39	20.	25	4.9
内分泌
甲状腺功能减退	35	0.2	32	0.2
代谢和营养
食欲下降	30.	2.8	29日	0.7
皮肤和皮下组织
Palmar-plantar erythrodysesthesia综合症	28	5	40	3.8
性口炎/粘膜炎症	27	1.6	41	4
皮疹¶	25	1.4	21	0.7
呼吸,胸和纵膈腔
言语障碍	25	0.2	3.3	0
咳嗽	21	0.2	14	0.5
*分级/ NCI CTCAE v4.03 †包括腹泻、结肠炎、小肠结肠炎,肠胃炎,小肠结肠炎出血性肠炎 ‡包括高血压,血压上升,高血压危象,不稳定的高血压 §包括增加ALT, AST增加,自身免疫性肝炎、血胆红素增加,druginduced肝损伤、肝酶增加,肝脏功能异常、肝炎、重型肝炎、肝细胞损伤,肝毒性,高胆红素血、免疫介导性肝炎、肝功能试验增加,肝损伤,转氨酶增加 蝴蝶¶包括皮疹,皮疹,皮炎,皮炎acneform,皮炎,过敏性皮炎大泡的,接触性皮炎,表皮剥脱的皮疹,生殖器皮疹,皮疹发红、皮疹广义,皮疹黄斑,疹斑丘疹的疹丘疹的疹子痒的,脂溢性皮炎,皮肤变色,皮肤表皮脱落,会阴皮疹

表36:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的患者接受KEYTRUDA Axitinib主题- 426

实验室测试*	200毫克每3周,Axitinib		舒尼替
	各年级__ %	等级3 - 4 %	所有成绩%	等级3 - 4 %
化学
高血糖	62年	9	54	3.2
增加ALT	60	20.	44	5
增加AST	57	13	56	5
增加肌酸酐	43	4.3	40	2.4
低钠血症	35	8	29日	8
血钾过高	34	6	22	1.7
低白蛋白血症	32	0.5	34	1.7
血钙过多	27	0.7	15	1.9
低磷酸盐血	26	6	49	17
增加碱性磷酸酶	26	1.7	30.	2.7
低钙血症‡	22	0.2	29日	0.7
血胆红素增加	22	2.1	21	1.9
激活局部血栓形成质§时间延长	22	1.2	14	0
血液学
淋巴细胞减少	33	11	46	8
贫血	29日	2.1	65年	8
血小板减少症	27	1.4	78年	14
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA / axitinib(范围:342到425名患者)和舒尼替(范围:345 - 422名患者)。 †分级每NCI CTCAE v4.03 ‡纠正对白蛋白 §2患者三年级升高激活局部血栓形成质时间长时间(aPTT)也被报道具有肝毒性的不良反应。

一线治疗的结合Lenvatinib先进RCC(主题- 581)

KEYTRUDA的安全性评估在主题- 581(参见临床研究]。患者接受静脉注射KEYTRUDA 200毫克每3周结合lenvatinib 20毫克口服每天一次(n = 352),或者lenvatinib 18毫克每日口服一次结合everolimus 5毫克口服每天一次(n = 355),或舒尼替50毫克口服一旦每日4周然后治疗2周(n = 340)。接触的联合治疗持续时间的中位数KEYTRUDA lenvatinib是17个月(范围:0.1 - 39)。

致命的不良反应发生在4.3%的病人接受KEYTRUDA结合lenvatinib,包括心肺逮捕(0.9%)、脓毒症(0.9%)、心律失常,1例(0.3%),自身免疫性肝炎呼吸困难,高血压危象、血肌酐增加、多器官功能障碍综合征,肌无力的综合症,心肌炎,性肾炎、肺炎、破裂动脉瘤,蛛网膜下腔出血。

严重不良反应发生在51%的病人接受KEYTRUDA lenvatinib。严重不良反应在≥2%的患者出血性事件(5%)、腹泻(4%)、高血压(3%)、心肌梗死(3%),肺炎(3%)、呕吐(3%)、急性肾损伤(2%)、肾上腺机能不全(2%)、呼吸困难(2%),肺炎(2%)。

永久中止KEYTRUDA, lenvatinib或因不良反应发生在37%的病人接受KEYTRUDA结合lenvatinib;只lenvatinib KEYTRUDA只有29%,26%,13%。最常见的不良反应(≥2%)导致永久中止KEYTRUDA, lenvatinib,或结合肺炎(3%)、心肌梗死(3%)、肝毒性(3%),急性肾损伤(3%)、皮疹(3%)、腹泻(2%)。

剂量KEYTRUDA中断,lenvatinib,或者两者都因不良反应发生在78%的病人接受KEYTRUDA结合lenvatinib。KEYTRUDA中断在55%的患者和39%的患者药物都打断了。最常见的不良反应(≥3%)导致中断的KEYTRUDA腹泻(10%)、肝中毒(8%)、疲劳(7%),脂肪酶增加(5%),淀粉酶增加(4%)、肌肉骨骼疼痛(3%)、高血压(3%)、皮疹(3%),急性肾损伤(3%),和食欲下降(3%)。

百分之十五(15%)的患者KEYTRUDA结合lenvatinib接受口服强的松相当于≥40毫克每日免疫介导的不良反应。

表37和38总结不良反应和实验室异常,分别发生在≥20%的患者KEYTRUDA和lenvatinib主题- 581。

表37:不良反应发生在≥20%的患者接受KEYTRUDA Lenvatinib主题- 581

不良反应	与Lenvatinib KEYTRUDA 200毫克每3周 N = 352		舒尼替50毫克 N = 340
	所有分数(%)	等级3 - 4 (%)	所有分数(%)	等级3 - 4 (%)
一般
疲劳*	63年	9	56	8
胃肠
腹泻__	62年	10	50	6
性口炎‡	43	2	43	2
恶心	36	3	33	1
腹痛§	27	2	18	1
呕吐	26	3	20.	1
便秘	25	1	19	0
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼失调¶	58	4	41	3
内分泌
甲状腺功能减退#	57	1	32	0
血管
HypertensionÞ	56	29日	43	20.
出血性eventsβ	27	5	26	4
新陈代谢
减少appetitea	41	4	31日	1
皮肤和皮下组织
Rashe	37	5	17	1
Palmar-plantar erythrodysesthesia syndromeð	29日	4	38	4
调查
减肥	30.	8	9	0.3
呼吸,胸和纵膈腔
言语障碍	30.	0	4	0
肾和泌尿系统
Proteinuriaø	30.	8	13	3
急性肾injuryy	21	5	16	2
肝胆管的
肝毒性£	25	9	21	5
神经系统
头痛	23	1	16	1
*包括无力、疲劳、嗜睡、倦怠 †包括腹泻,肠胃炎 ‡包括口腔溃疡,牙龈疼痛,舌炎、舌痛、口腔溃疡、粘膜炎症,口腔不适,口腔粘膜引起水泡,口腔疼痛,口咽痛、咽部炎症、口腔炎 §包括腹部不适、腹痛、腹部刚度、腹部胀痛、上腹不适、下腹痛、上腹痛) ¶包括关节痛、关节炎、背部疼痛,骨痛,乳房疼痛,肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼不适,肌肉骨骼疼痛,肌肉骨骼僵硬,肌痛,颈部疼痛,进行非心脏胸痛、肢体疼痛,在下巴疼痛 #包括甲状腺功能减退,增加血液促甲状腺激素,继发性甲状腺功能减退 Þ包括原发性高血压,血压升高,舒张压增加,高血压、高血压危象、高血压性视网膜病变,血压不稳定 β包括所有出血。出血方面,发生在1或更多的受试者在治疗组包括肛门出血,动脉瘤破裂,血疱,失血性贫血,血液尿液,导管网站血肿,脑microhemorrhage,结膜出血,挫伤,腹泻出血性播散性血管内凝血,瘀斑,鼻衄,眼睛出血,胃出血,胃炎出血、牙龈出血、尿路出血,血胸,吐血,血肿,便血,血尿,咳血,痔的出血、瘀伤的倾向增加,注射部位血肿,注射部位出血,腹腔出血,降低胃肠道出血,Mallory-Weiss综合症,黑粪症、瘀点、直肠出血、肾出血,腹膜后出血,小肠出血,刺出血,皮下血肿,硬脑膜下血肿,蛛网膜下腔出血,血栓性血小板减少性紫癜,肿瘤出血,外伤性血肿,上消化道出血 包括食欲下降,早期的饱腹感 e包括生殖器皮疹,注入网站皮疹,阴茎皮疹,会阴皮疹,皮疹,皮疹发红、皮疹黄斑,疹maculo-papular疹丘疹的疹痒的皮疹脓疱的 ð包括掌红斑,palmar-plantar erythrodysesthesia综合症,足底红斑 ø包括血红蛋白尿,肾病综合症,蛋白尿 y包括急性肾损伤,氮血症,血肌酐增加,肌酸酐肾清除率降低,hypercreatininemia,肾功能衰竭,肾功能损害,少尿,肾小球滤过率下降,肾病有毒 £包括增加丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶增加,血胆红素增加,药物引起的肝损伤,肝酶增加,肝衰竭,肝脏功能异常,肝细胞损伤,肝毒性,高胆红素血,hypertransaminasemia,免疫介导性肝炎、肝功能试验增加,肝损伤,转氨酶增加,gamma-glutamyltransferase增加临床相关的不良反应(< 20%),发生在患者接受KEYTRUDA lenvatinib心肌梗死(3%)和心绞痛(1%)。

表38:实验室异常恶化从基线发生在≥20%(所有成绩)的患者接受KEYTRUDA Lenvatinib主题- 581

实验室测试*	与Lenvatinib KEYTRUDA 200毫克每3周		舒尼替50毫克
	所有成绩% __	3 - 4年级% __	所有成绩% __	3 - 4年级% __
化学
高甘油三酯血症	80年	15	71年	15
高胆固醇血症	64年	5	43	1
增加脂肪酶	61年	34	59	28
增加肌酸酐	61年	5	61年	2
提高淀粉酶	59	17	41	9
增加AST	58	7	57	3
高血糖	55	7	48	3
增加ALT	52	7	49	4
血钾过高	44	9	28	6
低血糖症	44	2	27	1
低钠血症	41	12	28	9
减少白蛋白	34	0.3	22	0
增加碱性磷酸酶	32	4	32	1
低钙血症	30.	2	22	1
低磷酸盐血	29日	7	50	8
低镁症	25	2	15	3
增加肌酸磷酸激酶	24	6	36	5
Hypermagnesemia	23	2	22	3
血钙过多	21	1	11	1
血液学
淋巴细胞减少	54	9	66年	15
血小板减少症	39	2	73年	13
贫血	38	3	66年	8
白血球减少症	34	1	77年	8
嗜中性白血球减少症	31日	4	72年	16
*与至少一个年级从基线增加 †实验室异常的百分比是基于数量的患者基线和至少一个postbaseline实验室为每个参数测量:KEYTRUDA与lenvatinib(范围:343到349名患者)和舒尼替(范围:329 - 335名患者)。

3和4年级增加ALT和AST被认为在9%的病人。年级≥2增加ALT和AST报道64年(18%)患者,其中20例(31%)获得≥40毫克每日口服强的松等价的。复发评分≥2增加重新观察ALT和AST 10患者同时接受KEYTRUDA lenvatinib (n = 38)和没有被观察到在重新单独KEYTRUDA (n = 3)。

辅助治疗的碾压混凝土

KEYTRUDA作为一个单一的安全代理在主题- 564调查,随机双盲安慰剂对照试验中,984名患者(1:1)为RCC经历了肾切除术获得200毫克的KEYTRUDA静脉输液每3周(n = 488)或安慰剂(n = 496)长达一年(见临床研究]。接触KEYTRUDA持续时间的中位数是11.1个月(范围:1天至14.3个月)。活跃的自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制是不合格的。

严重不良反应发生在20%的病人接受KEYTRUDA等等。严重不良反应(≥1%)是急性肾损伤,肾上腺机能不全,肺炎,结肠炎,糖尿病酮症酸中毒(各占1%)。致命的不良反应发生在0.2%的KEYTRUDA对待,包括一例肺炎。

中断KEYTRUDA由于不良反应发生在21%的患者;最常见的(≥1%)增加ALT(1.6%)、结肠炎(1%),和肾上腺机能不全(1%)。

剂量中断KEYTRUDA由于不良反应发生在26%的患者;最常见的(≥1%)增加AST(2.3%)、关节痛(1.6%),甲状腺功能减退(1.6%)、腹泻(1.4%)、ALT(1.4%)增加,疲劳(1.4%)、皮疹、食欲下降、呕吐(1%)。表39岁和40总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 564。

表39:选择*不良反应发生在≥10%的病人接受KEYTRUDA主题- 564

不良反应	KEYTRUDA n = 488 200毫克每3周		安慰剂n = 496
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)	所有分数(%)	等级3 - 4 (%)
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼疼痛‡	41	1.2	36	0.6
一般
疲劳§	40	1.2	31日	0.2
皮肤和皮下组织
皮疹¶	30.	1.4	15	0.4
瘙痒	23	0.2	13	0
胃肠
腹泻#	27	2.7	23	0.2
恶心	16	0.4	10	0
腹部painÞ	11	0.4	13	0.2
内分泌
甲状腺功能减退	21	0.2	3.6	0
甲状腺机能亢进	12	0.2	0.2	0
呼吸,胸和纵膈腔
Coughβ	17	0	12	0
神经系统
Headachea	15	0.2	13	0
肝胆管的
Hepatotoxicitye	14	3.7	7	0.6
肾和泌尿系统
急性肾injuryð	13	1.2	10	0.2
*不良反应发生在相同或发生率高于安慰剂的手臂 __每NCI CTCAE v4.0分级 ‡包括关节痛、背痛、肌痛、关节炎、肢体疼痛,颈部疼痛,肌肉骨骼疼痛,肌肉骨骼僵硬、脊椎疼痛,肌肉骨骼胸痛、骨痛、肌肉骨骼不适 §包括衰弱,疲劳 ¶包括皮疹,皮疹maculo-papular、皮疹丘疹的皮肤表皮脱落、扁平苔癣、红斑的皮疹,湿疹、皮疹黄斑,皮炎acneiform,皮炎,疹痒的史蒂文斯—约翰逊综合征,湿疹asteatotic palmar-plantar erythrodysaesthesia综合症 #包括腹泻、结肠炎、小肠结肠炎,频繁的排便,肠炎 Þ包括腹痛,腹痛,腹痛上层、腹部不适、胃肠疼痛 β包括上呼吸道咳嗽综合症,排痰性咳嗽,咳嗽 包括紧张性头痛,头痛、窦性头痛、偏头痛先兆的患者万博老版本网页版 e包括增加丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶增加,血胆红素增加,药物引起的肝损伤,肝酶增加,肝脏功能异常,肝细胞损伤,肝毒性,高胆红素血、免疫介导性肝炎、肝功能试验增加,转氨酶增加,gamma-glutamyltransferase增加,胆红素共轭增加 ð包括急性肾损伤,血肌酐增加,肾功能衰竭,肾功能损害,少尿,肾小球滤过率下降,肾病有毒的

表40:选择*实验室异常恶化从基线发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA主题- 564

实验室测试*	KEYTRUDA 200毫克每3周		安慰剂
	所有成绩‡%	等级3 - 4 %	所有成绩%	等级3 - 4 %
化学
增加葡萄糖	48	8	45	4.5
增加肌酸酐	40	1.1	28	0.2
增加印度卢比	27	0.9	20.	0.8
低钠血症	21	3.3	13	1.9
增加ALT	20.	3.8	11	0.2
血液学
贫血	28	0.5	20.	0.4
*实验室异常发生相同或发生率高于安慰剂 †每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA(范围:440到449名患者)和安慰剂(范围:461到469名患者);增加INR: KEYTRUDA n = 228和安慰剂n = 254。 ‡分级每NCI CTCAE v4.03

子宫内膜癌

KEYTRUDA结合lenvatinib的安全调查的主题- 775,一个多中心、非盲、随机(1:1),在晚期子宫内膜癌患者active-controlled审判之前处理前至少一个以铂为基础的化疗方案在任何设置,其中包括新辅助和辅助设置(参见临床研究]。子宫内膜癌患者不是MSI-H或dMMR收到KEYTRUDA 200毫克每3周结合lenvatinib 20毫克口服每天一次(n = 342)或接收阿霉素或紫杉醇(n = 325)。

不是MSI-H或dMMR肿瘤患者的状态,研究治疗持续时间的中位数是7.2个月(范围1天到26.8个月)和接触KEYTRUDA持续时间的中位数是6.8个月(范围:1天至25.8个月)。

致命的不良反应在这些患者发生在4.7%的人对待KEYTRUDA lenvatinib,包括肺炎2例,1例,以下几点:急性肾损伤,急性心肌梗塞,结肠炎,食欲下降,肠穿孔,低胃肠出血,恶性胃肠道梗阻、多器官功能障碍综合征骨髓增生异常综合征、肺栓塞和正确的心室功能障碍。

严重不良反应发生在50%的病人接受KEYTRUDA lenvatinib。严重不良反应(≥3%)是高血压(4.4%)和尿路感染(3.2%)。

中断KEYTRUDA由于不良反应发生在这些病人的15%。最常见的不良反应导致中止KEYTRUDA(≥1%)增加ALT (1.2%)。

剂量中断KEYTRUDA由于不良反应发生在这些病人的48%。最常见的不良反应导致中断KEYTRUDA(≥3%)腹泻(8%)、增加ALT (4.4%)、AST的增加(3.8%)和高血压(3.5%)。

表41和42总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA结合lenvatinib主题- 775。

表41:不良反应发生在≥20%的子宫内膜癌患者主题- 775

不良反应	子宫内膜癌(不是MSI-H或dMMR)
	每3周和Lenvatinib KEYTRUDA 200毫克 n = 342		阿霉素或紫杉醇 n = 325
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)
内分泌
甲状腺功能减退__	67年	0.9	0.9	0
血管
高血压‡	67年	39	6	2.5
出血性事件§	25	2.6	15	0.9
一般
疲劳¶	58	11	54	6
胃肠
腹泻#	55	8	20.	2.8
恶心	49	2.9	47	1.5
呕吐	37	2.3	21	2.2
StomatitisÞ	35	2.6	26	1.2
腹部painβ	34	2.6	21	1.2
便秘	27	0	25	0.6
肌肉骨骼和结缔组织
肌肉骨骼disordersa	53	5	27	0.6
新陈代谢
减少appetitee	44	7	21	0
调查
减肥	34	10	6	0.3
肾和泌尿系统
Proteinuriað	29日	6	3.4	0.3
感染
尿路infectionø	31日	5	13	1.2
神经系统
头痛	26	0.6	9	0.3
呼吸,胸和纵膈腔
言语障碍	22	0	0.6	0
皮肤和皮下组织
Palmar-plantar erythrodysesthesiay	23	2.9	0.9	0
皮疹£	20.	2.3	4.9	0
*分级/ NCI CTCAE v4.03 †包括甲状腺功能减退,血液中促甲状腺激素增加,甲状腺炎、继发性甲状腺功能减退 ‡包括高血压,血压上升,继发性高血压,血压异常、高血压脑病、血压波动 §包括鼻出血、阴道出血、血尿、牙龈出血、子宫出血、直肠出血,挫伤,便血,脑出血、结膜出血、胃肠道出血、咳血、尿路出血,降低胃肠道出血,口腔出血、瘀点,子宫出血,肛门出血,血疱,眼睛出血、血肿、颅内出血、出血性中风,黑粪症,气孔网站出血,上消化道出血,伤口出血,血液尿液,瘀斑,吐血,皮下出血,肝血肿,注射部位瘀伤,肠道出血,喉出血、肺出血、硬脑膜下血肿,脐出血,血管穿刺网站擦伤 ¶包括疲劳、无力、倦怠、嗜睡 #包括腹泻,肠胃炎 Þ包括性口炎、粘膜炎症,口咽痛,口腔溃疡,口腔溃疡,唇炎,口腔粘膜红斑,舌头溃疡 β包括腹痛,腹痛上层,腹痛,腹部不适、胃肠疼痛、腹部胀痛、上腹不适 一个包括关节痛、肌痛、背痛、肢体疼痛,骨痛,颈部疼痛,肌肉骨骼疼痛、关节炎、肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼僵硬,进行非心脏胸痛、在下巴疼痛 包括食欲下降,早期的饱腹感 ð包括蛋白尿,尿蛋白,血红蛋白尿 ø包括尿路感染、膀胱炎、肾盂肾炎 y包括palmar-plantar erythrodysesthesia综合症,手掌红斑,足底红斑 £包括皮疹,皮疹maculo-papular疹痒的,皮疹发红、皮疹黄斑,皮疹脓疱,皮疹丘疹的皮疹水泡,应用程序网站出疹

从基线*表42:实验室异常恶化发生在≥20%(所有成绩)或≥3%(3 - 4年级)子宫内膜癌患者的主题- 775

实验室测试成果	子宫内膜癌(不是MSI-H或dMMR)
	每3周和Lenvatinib KEYTRUDA 200毫克		阿霉素或紫杉醇
	所有成绩‡%	等级3 - 4 %	所有成绩‡%	等级3 - 4 %
化学
高甘油三酯血症	70年	6	45	1.7
低白蛋白血症	60	2.7	42	1.6
天冬氨酸转氨酶增加	58	9	23	1.6
高血糖	58	8	45	4.4
低镁症	53	6	32	3.8
丙氨酸转氨酶增加	55	9	21	1.2
血胆甾醇过多	53	3.2	23	0.7
低钠血症	46	15	28	7
增加碱性磷酸酶	43	4.7	18	0.9
低钙血症	40	4.7	21	1.9
增加脂肪酶	36	14	13	3.9
增加肌酸酐	35	4.7	18	1.9
低钾血	34	10	24	5
低磷酸盐血	26	8	17	3.2
提高淀粉酶	25	7	8	1
血钾过高	23	2.4	12	1.2
增加肌酸激酶	19	3.7	7	0
增加胆红素	18	3.6	6	1.6
血液学
淋巴细胞减少	50	16	65年	20.
血小板减少症	50	8	30.	4.7
贫血	49	8	84年	14
白血球减少症	43	3.5	83年	43
嗜中性白血球减少症	31日	6	76年	58
*与至少一个年级从基线增加 †实验室异常的百分比是基于数量的患者基线和至少一个postbaseline实验室为每个参数测量:KEYTRUDA和lenvatinib(范围:263到340名患者)和阿霉素或紫杉醇(范围:240 - 322名患者)。 ‡分级每NCI CTCAE v4.03

TMB-H癌症

KEYTRUDA于105年调查的安全TMB-H癌症患者参加主题- 158(参见临床研究]。接触KEYTRUDA持续时间的中位数是4.9个月(范围:0.03 ~ 35.2个月)。不良反应发生在TMB-H癌症患者类似发生在其他实体肿瘤患者接受KEYTRUDA作为一个单一的代理。

cSCC

在159年晚期cSCC患者(复发或转移性或局部晚期疾病)参加主题- 629(参见临床研究),接触KEYTRUDA持续时间的中位数是6.9个月(范围1天28.9个月)。患者自身免疫性疾病或身体状况需要系统性糖皮质激素或其他免疫抑制药物是不合格的。不良反应发生在患者复发或转移性cSCC或局部晚期cSCC类似发生在2799黑色素瘤或非小细胞肺癌患者接受KEYTRUDA作为一个单一的代理。实验室异常(等级3 - 4),发生在包括淋巴球减少症发生率高(10%)和减少钠(10%)。

TNBC

新辅助和高危早期TNBC的辅助治疗

KEYTRUDA结合的安全新辅助化疗(其次是阿霉素、表阿霉素和卡铂和紫杉醇环磷酰胺)其次是手术和辅助治疗后继续使用KEYTRUDA作为一个代理主题- 522年调查,随机(2:1)、多中心、双盲、安慰剂对照试验新诊断的患者,以前未经治疗的高危早期TNBC。

共有778名患者在KEYTRUDA手臂收到至少1剂KEYTRUDA结合新辅助化疗随后KEYTRUDA作为手术后的辅助治疗,比389年病人至少1剂量的安慰剂结合新辅助化疗随后安慰剂作为手术后的辅助治疗(见临床研究]。

暴露在持续时间的中位数KEYTRUDA 200毫克每3周是13.3个月(范围:1天至21.9个月)。

致命的不良反应发生在0.9%的病人接受KEYTRUDA,包括1肾上腺危象,自身免疫性脑炎、肝炎、肺炎、肺炎、肺栓塞、败血症和多器官功能障碍综合征协会和心肌梗死。

严重不良反应发生在44%的病人接受KEYTRUDA。严重不良反应≥2%的患者接受了KEYTRUDA包括发热性中性粒细胞减少(15%)、发热(3.7%)、贫血(2.6%)和中性粒细胞减少(2.2%)。

KEYTRUDA停止了在20%的患者的不良反应。最常见的不良反应(≥1%)导致永久中止KEYTRUDA增加ALT (2.7%)、AST(1.5%),和皮疹(1%)。不良反应导致的中断KEYTRUDA发生在57%的病人。最常见的不良反应导致中断KEYTRUDA(≥2%)嗜中性白血球减少症(26%)、血小板减少(6%),增加ALT (6%)、AST的增加(3.7%)、贫血(3.5%)、皮疹(3.2%)、发热性中性粒细胞减少(2.8%)、白血球减少症(2.8%),上呼吸道感染(2.6%)、发热(2.2%),和疲劳(2.1%)。

表43和44总结不良反应和实验室异常,患者分别在KEYTRUDA主题- 522年。

表43:不良反应发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA主题- 522

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周化疗* / KEYTRUDA n = 778		安慰剂与化疗* /安慰剂 n = 389
	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)	各年级__ (%)	等级3 - 4 (%)
一般
疲劳‡	70年	8	66年	3.9
发热	28	1.3	19	0.3
胃肠
恶心	67年	3.7	66年	1.8
便秘	42	0	39	0.3
腹泻	41	3.2	34	1.8
性口炎§	34	2.7	29日	1
呕吐	31日	2.7	28	1.5
腹痛¶	24	0.5	23	0.8
皮肤和皮下组织
脱发	61年	0	58	0
皮疹#	52	5	41	0.5
神经系统
外围neuropathyÞ	41	3.3	42	2.3
头痛	30.	0.5	29日	1
肌肉骨骼和结缔组织
关节痛	29日	0.5	31日	0.3
肌痛	20.	0.5	19	0
呼吸,胸和纵膈腔
Coughβ	26	0.1	24	0
代谢和营养
食欲下降	23	0.9	17	0.3
精神病学
失眠	21	0.5	19	0
*化疗:其次是阿霉素、表阿霉素和卡铂和紫杉醇环磷酰胺 __每NCI CTCAE v4.0分级 ‡包括衰弱,疲劳 §包括口腔溃疡、唇炎,嘴唇疼痛,嘴唇溃疡,口腔溃疡,粘膜炎症,口腔粘膜喷发,口腔疼痛,口腔炎,舌头起泡,舌头溃疡 ¶包括腹部不适、腹痛、腹部疼痛,腹痛上,腹部压痛 #包括皮炎、皮炎acneiform,皮炎,过敏皮炎水疱,皮炎表皮剥脱的广义,药物喷发,湿疹,切口部位皮疹,注射部位皮疹,皮疹,皮疹发红、皮疹卵泡,皮疹黄斑,疹maculo-papular疹麻疹样的疹丘疹的疹痒的皮疹脓疱,皮疹rubelliform,皮肤表皮脱落,皮肤毒性,毒性皮疹,荨麻疹,vasculitic皮疹,病毒性皮疹 Þ包括神经病变周边、周围运动神经病变、周围感觉运动神经病变、周围感觉神经病变 β包括咳嗽、排痰性咳嗽、上呼吸道咳嗽综合症

表44:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的病人接受KEYTRUDA主题- 522

实验室测试*	KEYTRUDA 200毫克每3周化疗__ / KEYTRUDA		安慰剂与化疗__ /安慰剂
	所有成绩‡%	等级3 - 4 %	所有成绩‡%	等级3 - 4 %
血液学
贫血	97年	22	96年	19
白血球减少症	93年	41	91年	32
嗜中性白血球减少症	88年	62年	89年	62年
淋巴细胞减少	80年	28	74年	22
血小板减少症	58	11	57	9
化学
增加ALT	71年	9	69年	4.6
增加AST	66年	6	58	1.8
高血糖	65年	5	62年	2.8
增加碱性磷酸酶	41	1	37	0.8
低钠血症	38	9	28	6
低白蛋白血症	36	1.2	30.	1.5
低钙血症	32	3.2	29日	4.4
低钾血	32	6	24	2.8
低磷酸盐血	23	6	18	4.5
血钙过多	21	3	24	3.4
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA结合化疗随后KEYTRUDA作为一个代理(范围:759到777名患者)和安慰剂结合化疗随后安慰剂(范围:378 - 389名患者)。 †化疗:其次是阿霉素、表阿霉素和卡铂和紫杉醇环磷酰胺 __每NCI CTCAE v4.0分级

本地不可切除的复发或转移性TNBC

KEYTRUDA结合紫杉醇的安全,紫杉醇蛋白结合的,吉西他滨和卡铂在主题- 355调查,多中心,双盲随机(2:1),安慰剂对照试验局部不可切除的复发或转移性TNBC患者先前没有接受化疗的转移设置(参见临床研究]。共有596名患者(包括34个病人从一个安全试车)收到KEYTRUDA 200毫克每3周结合紫杉醇,紫杉醇蛋白结合的,或吉西他滨和卡铂。

接触KEYTRUDA持续时间的中位数是5.7个月(范围:1天至33.0个月)。

致命的不良反应发生在2.5%的病人接受KEYTRUDA结合化疗,包括心肺逮捕(0.7%),感染性休克(0.3%)。

严重不良反应发生在30%的病人接受KEYTRUDA结合紫杉醇,紫杉醇蛋白结合的,或吉西他滨和卡铂。严重不良反应在≥2%的患者肺炎(2.9%)、贫血(2.2%)和血小板减少症(2%)。

KEYTRUDA停止了在11%的患者的不良反应。最常见的不良反应导致永久中止KEYTRUDA(≥1%)增加ALT(2.2%),增加了AST(1.5%),肺炎(1.2%)。不良反应导致的中断KEYTRUDA发生在50%的病人。最常见的不良反应导致中断KEYTRUDA(≥2%)嗜中性白血球减少症(22%)、血小板减少症(14%)、贫血(7%)、ALT(6%)、增加白血球减少症(5%)、AST的增加(5%),白细胞计数下降(3.9%)、腹泻(2%)。

表45和46总结不良反应和实验室异常的病人在KEYTRUDA主题- 355。

表45:不良反应发生在≥20%的患者接受KEYTRUDA化疗主题- 355

不良反应	KEYTRUDA 200毫克每3周化疗 n = 596		安慰剂每3周化疗 n = 281
	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)	所有的成绩* (%)	等级3 - 4 (%)
一般
疲劳__	48	5	49	4.3
胃肠
恶心	44	1.7	47	1.8
腹泻	28	1.8	23	1.8
便秘	28	0.5	27	0.4
呕吐	26	2.7	22	3.2
皮肤和皮下组织
脱发	34	0.8	35	1.1
皮疹‡	26	2	16	0
呼吸,胸和纵膈腔
咳嗽§	23	0	20.	0.4
代谢和营养
食欲下降	21	0.8	14	0.4
神经系统
¶头痛	20.	0.7	23	0.7
*分级/ NCI CTCAE v4.03 †包括疲倦和衰弱 ‡包括皮疹,皮疹maculo-papular疹痒的,皮疹脓疱,皮疹黄斑,疹丘疹的蝴蝶皮疹,皮疹发红、眼睑皮疹 §包括咳嗽、排痰性咳嗽、上呼吸道咳嗽综合症 ¶包括头痛、偏头痛、紧张性头痛万博老版本网页版

表46:实验室异常恶化从基线发生在≥20%的患者接受KEYTRUDA化疗主题- 355

实验室测试*	KEYTRUDA 200毫克每3周化疗		安慰剂每3周化疗
	各年级__ %	等级3 - 4 %	各年级__ %	等级3 - 4 %
血液学
贫血	90年	20.	85年	19
白血球减少症	85年	39	86年	39
嗜中性白血球减少症	76年	49	77年	52
淋巴细胞减少	70年	26	70年	19
血小板减少症	54	19	53	21
化学
增加ALT	60	11	58	8
增加AST	57	9	55	6
高血糖	52	4.4	51	2.2
低白蛋白血症	37	2.2	32	2.2
增加碱性磷酸酶	35	3.9	39	2.2
低钙血症	29日	3.3	27	1.8
低钠血症	28	5	26	6
低磷酸盐血	21	7	18	4.8
低钾血	20.	4.4	18	4.0
*每个测试发病率的数量是基于患者基线和至少一个研究实验室测量:KEYTRUDA +化疗(范围:566到592名患者)和安慰剂+化疗(范围:269 - 280名患者)。 †分级每NCI CTCAE v4.03

免疫原性

正如所有治疗性蛋白质,有潜在的免疫原性。检测抗体形成高度依赖检测的敏感性和特异性。此外,观察到抗体发生率(包括中和抗体)积极的分析可能会受到多种因素的影响,包括试验方法、样品处理,时间的样本集合,伴随的药物,和潜在的疾病。由于这些原因,发病率的比较pembrolizumab抗体与抗体的发生率在下面描述的研究在其他研究或其他产品可能会误导人。

槽水平pembrolizumab干扰electrochemiluminescent (ECL)试验结果;因此,分析一个子集的患者pembrolizumab浓度低于药物耐受性的anti-product抗体测定。pembrolizumab患者在临床研究的剂量每3周2毫克/公斤,200毫克每3周,或10毫克/公斤每2或3周,27(2.1%)的1289名可治疗诱发的其中anti-pembrolizumab抗体阳性6例(0.5%)患者对pembrolizumab中和抗体。没有证据表明的药动学特征的改变或增加输液反应anti-pembrolizumab绑定抗体的发展。

上市后经验

以下不良反应已确定在postapproval KEYTRUDA的使用。因为这些反应报告自愿从人口的不确定的大小,并不总是能够可靠地估计他们的频率或建立一个因果关系暴露于药物。

肝胆的:硬化性胆管炎

药物的相互作用

没有提供信息

警告

包括的一部分预防措施部分。

预防措施

严重和致命免疫介导的不良反应

KEYTRUDA单克隆抗体,属于一个类的药物结合编程death-receptor 1 (PD-1)或PD-ligand 1 (PD-L1),阻断PD-1 / PD-L1通路,从而消除抑制免疫反应,可能打破外围宽容和诱导immunemediated不良反应。重要的免疫介导的不良反应列在警告和预防措施可能不包括所有可能的严重和致命免疫介导的不良反应。

免疫介导性不良反应,这可能严重或致命,可以发生在任何器官系统或组织,可以同时影响多个身体系统。免疫介导的不良反应可以发生在任何时候开始治疗后PD-1 / PD-L1抑制性抗体。虽然immunemediated不良反应通常表现在治疗PD-1 / PD-L1阻止抗体,免疫介导性不良反应停药后还可以体现PD-1 / PD-L1阻止抗体。

免疫介导性不良反应的早期识别和管理是必不可少的,以确保安全使用PD-1 / PD-L1阻止抗体。密切监测患者的症状和体征可能潜在免疫介导性不良反应的临床表现。评估肝酶、肌酐和甲状腺功能基线和治疗期间定期。TNBC患者治疗与KEYTRUDA新辅助设置,监测血皮质醇在基线,手术前,临床显示。在疑似病例进行免疫介导的不良反应,启动适当的检查排除其他病因,包括感染。管理学院医学迅速,包括适当的专业咨询。

隐瞒或永久停止KEYTRUDA根据严重程度(见剂量和管理]。一般来说,如果KEYTRUDA需要中断或中止,管理系统性皮质类固醇疗法(1 - 2毫克/公斤/天强的松或等效)直到改善1级或更少。在改善1级或更低,启动皮质类固醇锥度和继续锥度至少1个月。考虑政府的其他系统性免疫抑制剂的患者immunemediated不良反应不控制皮质类固醇治疗。

毒性不良反应管理指南,不一定需要全身性类固醇(如内分泌病和皮肤反应)在下面讨论。

免疫介导性肺炎

KEYTRUDA可以导致免疫介导性肺炎。肺炎的发病率较高的患者胸辐射之前收到。免疫介导性肺炎发生在3.4%(94/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括致命的(0.1%),4级(0.3%)、2、3(0.9%)、年级(1.3%)不良反应。全身糖皮质激素被要求在67%(63/94)患者的肺炎。肺炎导致永久中止KEYTRUDA(36)的患者和1.3%扣缴KEYTRUDA 0.9%(26)的患者。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善;其中,有23%的复发性肺炎。94年59%的肺炎解决病人。

在临床研究的背影接受KEYTRUDA招收389名成年患者作为一个代理,肺炎发生在31例(8%)患者,包括成绩3 - 4肺炎病人的2.3%。患者接受高剂量糖皮质激素的平均持续时间10天(范围:2天到53个月)。肺炎率相似的患者和事先胸辐射。肺炎导致停药的KEYTRUDA 21例(5.4%)患者。患者的肺炎,42% KEYTRUDA中断,中断KEYTRUDA 68%, 77%有决议。

免疫介导性结肠炎

KEYTRUDA可以导致免疫介导性结肠炎,可能会出现腹泻。巨细胞病毒(CMV)感染/活化据报道corticosteroid-refractory免疫介导性结肠炎患者。在corticosteroid-refractory结肠炎的情况下,考虑重复感染检查排除其他病因。免疫介导性结肠炎发生在1.7%(48/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括4级(< 0.1%),三年级(1.1%),和2级(0.4%)不良反应。

全身糖皮质激素被要求结肠炎患者的69% (33/48)。其他免疫抑制剂治疗所需的4.2%的患者。结肠炎导致永久中止KEYTRUDA 0.5%(15)的患者和扣缴KEYTRUDA 0.5%(13)的患者。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善;其中,23%有结肠炎复发。结肠炎解决48病人的85%。

肝毒性和免疫介导性肝炎

KEYTRUDA作为一个单一的代理

KEYTRUDA可以导致免疫介导性肝炎。免疫介导性肝炎发生在0.7%(19/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括4级(< 0.1%),三年级(0.4%),和2级(0.1%)不良反应。全身糖皮质激素被要求在68%(13/19)的患者肝炎。百分之十一的病人需要额外的免疫抑制剂治疗。肝炎导致永久中止KEYTRUDA在0.2%的病人和扣缴KEYTRUDA(6)(9)的患者的0.3%。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善;其中,没有肝炎的复发。肝炎解决19病人的79%。

与Axitinib KEYTRUDA

KEYTRUDA结合axitinib可引起肝毒性频率高于预期的成绩3和4 ALT和AST海拔KEYTRUDA相比。监测肝酶启动前和定期治疗。考虑更频繁的监测肝酶相比作为单药药。对肝酶升高,中断KEYTRUDA axitinib,并根据需要考虑给予糖皮质激素(见剂量和管理]。

KEYTRUDA的组合和axitinib成绩3和4增加ALT AST(20%)和增加(13%)。百分之五十九的患者ALT收到系统性皮质激素增加。患者ALT≥3次ULN(等级2 - 4,n = 116)、ALT决心成绩0 - 1在94%。92名患者中重新与KEYTRUDA (n = 3)或axitinib (n = 34)管理作为一个代理或(n = 55),观察ALT≥3次ULN复发1例病人接受KEYTRUDA, 16个病人接受axitinib, 24例接受KEYTRUDA和axitinib。所有患者复发的ALT≥3 ULN随后从事件中恢复过来。

免疫介导性内分泌病

肾上腺机能不全

KEYTRUDA可能导致主要或次要肾上腺机能不全。为2级或2级高肾上腺机能不全,开始有症状的治疗,包括临床激素替代。保留KEYTRUDA根据严重程度(见剂量和管理]。

肾上腺机能不全发生在0.8%(22/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括4级(< 0.1%),三年级(0.3%),和2级(0.3%)不良反应。全身糖皮质激素被要求在77%(17/22)的患者肾上腺机能不全;其中,绝大多数仍是全身皮质类固醇。肾上腺机能不全导致永久中止KEYTRUDA < 0.1%的病人和扣缴KEYTRUDA(1) 0.3%(8)的患者。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善。

下垂体炎

KEYTRUDA可以导致免疫介导下垂体炎。下垂体炎会出现急性症状与质量效应,如头痛、畏光,或视野缺损。下垂体炎会引起垂体机能减退。启动激素替代表示。隐瞒或永久停止KEYTRUDA根据严重程度(见剂量和管理]。

下垂体炎发生在0.6%(17/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括4级(< 0.1%),三年级(0.3%),和2级(0.2%)不良反应。全身糖皮质激素被要求下垂体炎患者的94% (16/17);其中,绝大多数仍是全身皮质类固醇。下垂体炎导致永久中止KEYTRUDA在0.1%的病人和扣缴KEYTRUDA(4) 0.3%(7)的患者。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善。

甲状腺疾病

KEYTRUDA可以导致免疫介导甲状腺疾病。甲状腺炎可以有或没有内分泌病。甲状腺功能减退可遵循甲状腺机能亢进。启动激素替代甲状腺功能减退或管理学院医学临床甲状腺机能亢进。隐瞒或永久停止KEYTRUDA根据严重程度(见剂量和管理]。

甲状腺炎发生在0.6%(16/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括2级(0.3%)。没有病人停止KEYTRUDA由于甲状腺炎。KEYTRUDA扣留在< 0.1%(1)的患者。

甲状腺机能亢进发生在3.4%(96/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括三年级(0.1%)和2级(0.8%)。甲状腺机能亢进导致永久中止的KEYTRUDA < 0.1%(2)的患者和扣缴KEYTRUDA 0.3%(7)的患者。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善。

甲状腺功能减退发生在8%(237/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括三年级(0.1%)和2级(6.2%)。甲状腺功能减退导致永久中止KEYTRUDA < 0.1%的病人和扣缴KEYTRUDA(1) 0.5%(14)的患者。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善。大部分的甲状腺功能减退患者需要长期甲状腺激素替代。

新的或恶化的甲状腺功能减退的发生率高于1185年与头颈部鳞状细胞癌患者,发生在16%的病人接受KEYTRUDA作为一个代理或结合铂和傅,包括三年级(0.3%)甲状腺功能减退。新的或恶化的甲状腺功能减退的发生率高于389年的背影(17%)患者接受KEYTRUDA作为一个代理,包括1级(6.2%)和2级(10.8%)甲状腺功能减退。

1型糖尿病,目前糖尿病酮症酸中毒

监测患者高血糖症或其他体征和症状的糖尿病。发起临床用胰岛素治疗。保留KEYTRUDA根据严重程度(见剂量和管理]。

1型糖尿病发生在0.2%(6/2799)的患者接受KEYTRUDA。1型糖尿病导致永久中止在< 0.1%的病人和扣缴KEYTRUDA(1) < 0.1%(1)的患者。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善。所有的1型糖尿病患者需要长期胰岛素治疗。

免疫介导性肾炎和肾功能障碍

KEYTRUDA可以导致免疫介导性肾炎。免疫介导性肾炎发生在0.3%(9/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括4级(< 0.1%),三年级(0.1%),和2级(0.1%)不良反应。需要系统性皮质类固醇性肾炎患者的89% (8/9)。肾炎导致永久中止KEYTRUDA在0.1%的病人和扣缴KEYTRUDA(3) 0.1%(3)的患者。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善;其中,没有肾炎的复发。肾炎9 56%的患者得到解决。

免疫介导性皮肤不良反应

KEYTRUDA可以导致免疫介导性皮疹或皮炎。表皮剥脱的皮炎,包括史蒂芬约翰逊综合症,衣服,和中毒性表皮坏死松解症(10),发生PD-1 / PD-L1阻止抗体。外用润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足够治疗轻度至中度non-exfoliative皮疹。隐瞒或永久停止KEYTRUDA根据严重程度(见剂量和管理]。

免疫介导性皮肤不良反应发生在1.4%(38/2799)的患者接受KEYTRUDA,包括三年级(1%)和2级(0.1%)不良反应。全身糖皮质激素被要求在40%(15/38)的患者免疫介导性皮肤不良反应。

免疫介导性皮肤不良反应导致永久中止KEYTRUDA在0.1%的病人和扣缴KEYTRUDA(2) 0.6%(16)的患者。所有患者保留三周KEYTRUDA后症状改善;其中,有6%的复发immunemediated皮肤不良反应。免疫介导性皮肤不良反应解决79%的38例。

其他免疫介导的不良反应

以下临床显著的免疫介导发生不良反应的发生率< 1%(除非另外注明)病人KEYTRUDA或报道使用其他PD - 1 / PD-L1阻止抗体。严重或致命病例为其中的一些不良反应。

心脏/血管:心肌炎、心包炎、血管炎

神经系统:脑膜炎、脑炎、脊髓炎和髓鞘脱失,肌无力的综合征、重症肌无力(包括恶化),Guillain-BarrA©综合症、神经麻痹性痴呆,自身免疫性神经病变

眼:葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症会发生毒性。某些情况下可以与视网膜脱离。各种等级的视觉障碍,包括失明、可能发生的。如果葡萄膜炎发生结合其他免疫介导的不良反应,考虑Vogt-Koyanagi-Haradalike综合症,这可能需要治疗全身性类固醇减少永久性视力丧失的风险。

胃肠道:胰腺炎,包括增加血清淀粉酶和脂肪酶水平,胃炎、十二指肠炎

肌肉骨骼和结缔组织:肌炎/多肌炎,横纹肌溶解(和相关的后遗症,包括肾功能衰竭)、风湿性多肌风湿性关节炎(1.5%)

内分泌:Hypoparathyroidism

血液/免疫:溶血性贫血,再生障碍性贫血,hemophagocytic lymphohistiocytosis,系统性炎症反应综合征,组织细胞的坏死性淋巴结炎(菊池淋巴腺炎族),结节病,免疫血小板减少性紫癜,实体器官移植排斥反应

输注相关反应

KEYTRUDA会导致严重或危及生命的输注相关反应,包括过敏和过敏反应,在0.2%的已报告2799例接受KEYTRUDA。监测患者输注相关反应的症状和体征包括严酷,发冷、气喘、瘙痒、发红、皮疹,低血压,血氧不足,发烧。中断或减缓输液的速度轻度(1级)或中度(等级2)输注相关的反应。严重(3级)或危及生命(等级4)infusionrelated反应,停止输液,永久停止KEYTRUDA(见剂量和管理]。

同种异体HSCT的并发症

致命的和其他严重的并发症发生在患者接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)接受治疗之前或之后PD-1 / PD-L1抑制性抗体。Transplant-related并发症包括hyperacute移植物抗宿主病(GVHD),急性移植物抗宿主病,慢性移植物抗宿主病,肝静脉阻塞疾病(VOD)降低强度调节后,和steroidrequiring发热综合征(没有确定感染的原因)。这些并发症可能发生,尽管干预治疗PD-1 / PD-L1封锁和同种异体HSCT之间。

看着病人的证据transplant-related并发症和及时干预。考虑治疗的受益与风险PD-1 / PD-L1抑制性抗体异基因HSCT之前或之后。

在多发性骨髓瘤患者死亡率增加KEYTRUDA添加到萨力多胺类似物和地塞米松

在多发性骨髓瘤患者两个随机试验,添加KEYTRUDA萨力多胺类似物+地塞米松,用没有PD-1或PD-L1抑制性抗体表示,导致死亡率上升。治疗的多发性骨髓瘤患者PD-1或PD-L1抑制性抗体结合萨力多胺类似物+地塞米松对照试验以外的不推荐。

Embryo-Fetal毒性

根据其作用机理,KEYTRUDA可能导致胎儿伤害当管理一个孕妇。动物模型链接PD-1 / PD-L1信号通路通过母体免疫耐受的诱导与维持妊娠胎儿组织。建议女性胎儿的潜在风险。建议女性的生殖潜力使用有效的避孕治疗期间KEYTRUDA和最后剂量(见后4个月使用在特定的人群]。

患者咨询信息

建议病人读fda批准病人标签(用药指南)。

免疫介导的不良反应

• 通知病人的免疫介导的不良反应的风险,可能严重或致命,停药后可能发生的治疗,可能需要皮质类固醇治疗和KEYTRUDA中断或中止。这些反应可能包括:
  • 肺炎:建议病人立即联系他们的医疗服务提供者为新的或恶化的咳嗽、胸痛、气短(见警告和预防措施]。
  • 结肠炎:建议病人立即联系他们的医疗服务提供者严重腹泻或腹痛(见警告和预防措施]。
  • 肝炎:建议病人立即联系他们的医疗服务提供者为黄疸,严重恶心或呕吐,或容易瘀伤或出血(见警告和预防措施]。
  • 内分泌病:建议病人立即联系他们的医疗服务提供者肾上腺机能不全的症状或体征,下垂体炎、甲状腺功能减退,甲状腺机能亢进或1型糖尿病(见警告和预防措施]。
  • 肾炎:建议病人立即联系他们的医疗服务提供者的迹象或症状性肾炎(见警告和预防措施]。
  • 严重皮肤反应:建议病人立即联系他们的医疗服务提供者的任何迹象或症状严重皮肤反应,sj或十(见警告和预防措施]。
  • 其他免疫介导的不良反应:
    • 建议患者免疫介导的不良反应可能发生,可能涉及任何器官系统,并立即联系他们的医疗服务提供者的任何新的或恶化的迹象或症状(见警告和预防措施]。
    • 建议患者实体器官移植排斥反应的风险,立即联系他们的医疗服务提供者为器官移植排斥反应(见的迹象或症状警告和预防措施]。

输注相关反应

• 建议病人立即联系他们的医疗服务提供者的迹象或症状(见infusionrelated反应警告和预防措施]。

同种异体HSCT的并发症

• 建议病人post-allogeneic造血干细胞移植并发症的风险(见警告和预防措施]。

Embryo-Fetal毒性

• 建议女性胎儿的生殖潜力的潜在风险并告知他们的医疗服务提供者的已知或疑似怀孕(见警告和预防措施,使用在特定的人群]。
• 建议女性的生殖潜力使用有效的避孕治疗期间KEYTRUDA和最后剂量(见后4个月警告和预防措施,使用在特定的人群]。

泌乳

• 建议女性不要母乳喂养期间KEYTRUDA治疗4个月后最终的剂量(见使用在特定的人群]。

实验室测试

• 建议病人保持的重要性安排预约血液或其他实验室检测(见工作警告和预防措施]。

临床前毒理学

致癌作用、诱变、生育能力的障碍

没有进行测试的潜力研究pembrolizumab致癌性或基因毒性。

生育与pembrolizumab研究尚未进行。个月和6个月repeat-dose毒理学研究的猴子,没有显著的影响在男性和女性生殖器官;然而,在这些研究大多数动物没有性发育成熟。

使用在特定的人群

怀孕

风险概述

根据其作用机理,KEYTRUDA可能导致胎儿伤害当管理一个孕妇。没有可用的人力数据通知embryo-fetal毒性的风险。在动物模型中,PD-1 / PD-L1信号通路中重要的维护通过母体免疫耐受诱导妊娠胎儿组织(见数据)。众所周知,人类IgG4(免疫球蛋白)穿过胎盘;因此,pembrolizumab有潜力成为传播从母亲到胎儿的健康发育。建议孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国一般人群,估计背景主要出生缺陷和流产的风险临床公认怀孕2 - 4%和15 - 20%,分别。

数据

动物的数据

动物繁殖研究尚未进行KEYTRUDA评估其影响生殖和胎儿发育。完美主义的评估PD-1通路对繁殖的影响表明,PD-1 / PD-L1途径的核心功能是维持妊娠维持母体对胎儿的免疫耐受。封锁PD-L1怀孕的信号已被证实在小鼠模型破坏公差胎儿,导致胎儿增加损失;因此,潜在的风险管理KEYTRUDA怀孕期间包括流产或死胎的几率增加。在文献中报道,没有畸形相关的封锁PD-1信号在这些动物的后代;然而,免疫介导性疾病发生在PD-1基因敲除小鼠。根据其作用机理、胎儿接触pembrolizumab可能增加的风险开发免疫介导性疾病或改变正常的免疫反应。

泌乳

风险概述

没有数据的存在pembrolizumab动物或母乳或其对母乳喂养的孩子或牛奶产量的影响。因为母乳喂养儿童的潜在的严重不良反应,建议女性不要母乳喂养期间治疗KEYTRUDA和最后一剂疫苗后4个月。

女性和男性的生殖潜力

怀孕测试

验证怀孕女性地位发起KEYTRUDA(见之前的生殖潜力使用在特定的人群]。

避孕

KEYTRUDA可导致胎儿的伤害当管理一个孕妇(见警告和预防措施,使用在特定的人群]。建议女性的生殖潜力与KEYTRUDA使用有效的避孕治疗期间,至少4个月后最终的剂量。

儿童使用

KEYTRUDA作为单药的安全性和有效性已建立在儿科黑色素瘤患者,王晓初PMBCL, MCC, MSI-H或dMMR癌症,TMB-H癌症。在儿科患者中使用KEYTRUDA这些迹象证据所支持足够的成人患者额外的药代动力学和控制研究,在儿科患者(参见安全数据不良反应,临床药理学,临床研究]。

主题- 051年,161名儿童患者(62以下的儿科患者年龄在6个月到12年和99 12到17岁的儿科患者)晚期黑色素瘤,淋巴瘤,或PD-L1正面实体肿瘤收到KEYTRUDA 2毫克/公斤每3周。暴露持续时间的中位数是2.1个月(范围:1天至24个月)。不良反应发生在儿科患者≥10%更高的利率相比,成年人包括发热(33%)、呕吐(30%),上呼吸道感染(29%)、头痛(25%)。实验室异常发生在儿科患者≥10%更高的利率相比,成年人白血球减少症(30%)、嗜中性白血球减少症(26%),和三年级贫血(17%)。

KEYTRUDA在儿科患者的安全性和有效性尚未建立在其他批准的适应症(见适应症和用法]。

老年使用

与黑色素瘤3781例,非小细胞肺癌、HNSCC或移行细胞癌治疗与KEYTRUDA在临床研究中,48%的人65年,17%是75年。没有整体安全性或有效性的差异观察老年患者和年轻患者之间的关系。

389的背影治疗成年患者KEYTRUDA在临床研究中,46(12%)65年。患者65岁,有一个更高的严重不良反应的发生率(50%)高于患者年龄小于65岁(24%)。临床研究KEYTRUDA的背影不包括足够数量的患者65岁,在确定有效性不同于年轻患者。

596年成人TNBC患者服用KEYTRUDA结合紫杉醇,紫杉醇蛋白结合的,吉西他滨和卡铂在主题- 355,137(23%)65年。没有整体安全性或有效性的差异观察老年患者和年轻患者之间的关系。

406年成人的子宫内膜癌患者治疗KEYTRUDA结合lenvatinib主题- 775年,201(50%)65年。没有整体安全性或有效性的差异观察老年患者和年轻患者之间的关系。

过量

没有提供信息

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

的作用机制

PD-1配体的结合,PD-L1 PD-L2, PD-1受体T细胞上发现,抑制T细胞增殖和细胞因子的生产。Upregulation PD-1配体发生在一些肿瘤和信号通过这个途径有助于激活t细胞抑制肿瘤的免疫监视。Pembrolizumab单克隆抗体,结合PD-1受体及其交互作用与PD-L1 PD-L2块,释放PD-1 pathway-mediated抑制免疫反应,包括抗肿瘤免疫反应。在同系的小鼠肿瘤模型中,阻塞PD-1活动导致了肿瘤的生长。

药效学

基于剂量的建模/接触疗效和安全性关系和观察到的药代动力学数据从一个临时的分析41黑色素瘤患者接受pembrolizumab 400毫克每6周,没有预期之间的有效性和安全性临床显著差异pembrolizumab剂量200毫克或2毫克/公斤每3周或400毫克每6周。

药物动力学

pembrolizumab药物动力学(PK)的特点是使用人口PK分析集中收集的数据从2993年各种癌症患者接受pembrolizumab剂量的1到10毫克/公斤每2周,2到10毫克/公斤每3周,或200毫克每3周。

稳态pembrolizumab浓度达到了16周的重复剂量每三周方案和系统性积累是2.1倍。峰浓度(Cmax),槽浓度(Cmin)和血浆浓度与时间曲线下的面积稳定状态(AUCss) pembrolizumab剂量比例增加的剂量范围2到10毫克/公斤每3周。

分布

几何平均值(CV %)的体积分布的稳态是6.0 L (20%)。

消除

Pembrolizumab间隙(CV %)大约低23%(几何平均数,195 mL /天(40%))在稳定状态,在第一剂量(252 mL /天(37%));这个间隙随时间下降并不认为临床上重要的。终端半衰期(t½) 22天(32%)。

特定的人群

下列因素没有临床重要影响pembrolizumab的CL:年龄(范围:15至94年),性别、种族(89%的白人),肾功能损害(表皮生长因子受体≥15毫升/分钟/ 1.73 m²),轻度肝损伤(总胆红素≤上限(ULN)和正常的AST > ULN或总胆红素1 - 1.5倍ULN和任何AST),或肿瘤负荷。中度或重度肝损伤的影响的药物动力学pembrolizumab是未知的。

儿科患者

Pembrolizumab浓度在2毫克/公斤体重依赖型剂量给药在儿科患者每3周(10月17年)相媲美的成年人在同一剂量。

动物毒理学和/或药理学

在动物模型中,抑制PD-1信号导致一些感染严重程度的增加和增强的炎症反应。m . tuberculosis-infected PD-1基因敲除小鼠表现出明显减少生存与野生型相比,控制,这与增加了这些动物的细菌增殖和炎症反应。PD-1基因敲除小鼠感染后也表明减少生存与淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒)。pembrolizumab管理局在黑猩猩自然发生的慢性乙型肝炎感染导致两个水平显著增加的四个动物的血清ALT, AST,和GGT pembrolizumab停药后继续持续至少1个月。

临床研究

黑素瘤

Ipilimumab-Naive黑色素瘤

KEYTRUDA的功效研究主题- 006年(NCT01866319),随机(比),在834例非盲、多中心、active-controlled审判。病人被随机分配接受静脉注射的剂量KEYTRUDA 10毫克/公斤每2周或静脉注射10毫克/公斤每3周,直到疾病进展或不可接受的毒性或ipilimumab 3毫克/公斤每3周4剂量静脉注射,除非停止疾病进展或不可接受的毒性。患者疾病进展可以接受额外剂量的治疗,除非症状疾病进展,迅速进步,需要紧急干预,出现性能下降的状态,或被确认与重复成像在4到6周。随机化是由线分层的治疗(0和1),ECOG PS(0和1),和PD-L1表达(≥1%的肿瘤细胞(正面)和< 1%的肿瘤细胞[-])根据临床实验只使用(IUO)测定。关键的合格标准是不可切除的或转移性黑色素瘤;没有事先ipilimumab;之前和不超过一个系统性治疗转移性黑色素瘤。黑素瘤患者BRAF V600E mutation-positive之前不需要收到BRAF抑制剂治疗。自身免疫性疾病患者;医疗条件,需要免疫抑制; previous severe hypersensitivity to other monoclonal antibodies; and HIV, hepatitis B or hepatitis C infection, were ineligible. Assessment of tumor status was performed at 12 weeks, then every 6 weeks through Week 48, followed by every 12 weeks thereafter. The major efficacy outcome measures were overall survival (OS) and progression-free survival (PFS; as assessed by blinded independent central review [BICR] using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST v1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ]). Additional efficacy outcome measures were objective response rate (ORR) and duration of response (DoR).

研究人口特征是:平均年龄为62岁(范围:18 - 89);男性60%;98%的白人;前66%没有系统性治疗转移性疾病;ECOG PS 0 69%;PD-L1积极黑色素瘤80%,18%有PD-L1 -黑素瘤,和2%的未知PD-L1状态使用IUO试验;有65% M1c阶段疾病;与正常LDH 68%;36%,报道BRAF mutationpositive黑色素瘤;和9%的脑转移的历史。 Among patients with BRAF mutationpositive melanoma, 139 (46%) were previously treated with a BRAF inhibitor.

这项研究表明显著改善了在操作系统和PFS病人随机分配到KEYTRUDA ipilimumab相比。在91名患者随机分配到KEYTRUDA 10毫克/公斤每3周与客观反应,反应持续时间从1.4 + 8.1 +个月不等。在94名患者随机分配到KEYTRUDA 10毫克/公斤每两周与客观反应,反应持续时间范围从1.4 + 8.2个月。疗效结果总结在表47和图1。

在主题- 006表47:疗效结果

端点	每3周KEYTRUDA 10毫克/公斤 n = 277	KEYTRUDA 10毫克/公斤每2周 n = 279	Ipilimumab 3毫克/公斤每3周 n = 278
操作系统
死亡率(%)	92例(33%)	85例(30%)	112例(40%)
风险比*(95%置信区间)	0.69 (0.52,0.90)	0.63 (0.47,0.83)	- - - - - -
假定值(分层log-rank)	0.004	< 0.001	- - - - - -
PFS的BICR
事件(%)	157例(57%)	157例(56%)	188例(68%)
中间几个月(95%置信区间)	4.1 (2.9,6.9)	5.5 (3.4,6.9)	2.8 (2.8,2.9)
风险比*(95%置信区间)	0.58 (0.47,0.72)	0.58 (0.46,0.72)	- - - - - -
假定值(分层log-rank)	< 0.001	< 0.001	- - - - - -
最好由BICR客观的反应
奥尔(95%置信区间)	39 33%(27日)	40 34%(28日)	12% (8,16)
完全缓解率	6%	5%	1%
部分反应率	27%	29%	10%
*风险比(KEYTRUDA ipilimumab)相比,基于分层Cox比例风险模型

图1:kaplan meier曲线总体生存主题- 006 *

Ipilimumab-Refractory黑色素瘤

KEYTRUDA的功效研究主题- 002年(NCT01704287),多中心,随机化(比),在540名患者随机接受active-controlled审判两种剂量的KEYTRUDA盲评或investigatora€™s选择化疗。治疗武器包括KEYTRUDA 2毫克/公斤或10毫克/公斤每3周或静脉注射investigatora€™s选择西娅的化疗方案:每3周达卡巴嗪1000毫克/ m²静脉注射(26%)、temozolomide 200毫克/ m²口头每天一次5天每28天(25%)、卡铂AUC 6毫克/毫升/分钟静脉注射+紫杉醇静脉注射225毫克/ m²每3周4周期然后卡铂AUC 5毫克/毫升/分钟+紫杉醇175毫克/ m²每3周(25%)、紫杉醇静脉注射175毫克/ m²每3周(16%),或卡铂AUC 5或6毫克/毫升/分钟每3周静脉注射(8%)。随机化是由ECOG分层PS(0和1),LDH水平(正常比升高(≥110% ULN))和BRAF V600突变状态(野生型(WT)或V600E)。试验包括不可切除的患者与疾病进展或转移性黑色素瘤;耐火材料的两个或两个以上的剂量ipilimumab(3毫克/公斤或更高),如果BRAF V600 mutation-positive, BRAF或MEK抑制剂;和疾病进展在24周后最后一剂ipilimumab。试验排除葡萄膜黑色素瘤患者和脑转移。患者接受KEYTRUDA直到不可接受的毒性;疾病恶化症状,迅速进步,需要紧急干预,出现性能下降的状态,或者是与重复成像证实在4到6周;撤军的同意; or physician’s decision to stop therapy for the patient. Assessment of tumor status was performed at 12 weeks after randomization, then every 6 weeks through week 48, followed by every 12 weeks thereafter. Patients on chemotherapy who experienced progression of disease were offered KEYTRUDA. The major efficacy outcomes were PFS as assessed by BICR per RECIST v1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, and OS. Additional efficacy outcome measures were confirmed ORR as assessed by BICR per RECIST v1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, and DoR.

研究人口特征是:平均年龄为62岁(范围:15 - 89),65岁以上43%;男性61%;98%的白人;PS的0和45%和55% ECOG ECOG PS 1。百分之二十三的患者BRAF V600突变阳性,LDH升高40%基线,82%有M1c疾病,73%有两个或多个前治疗晚期或转移性疾病。PFS的研究体现出统计上显著的改善患者随机KEYTRUDA相比控制臂。之间没有统计上的显著差异KEYTRUDA 2毫克/公斤和化疗或KEYTRUDA 10毫克/公斤之间,在系统分析中,55%的患者被随机分配接受化疗在接受KEYTRUDA过去了。在38例随机KEYTRUDA 2毫克/公斤与客观反应,反应持续时间从1.3 + 11.5 +个月不等。在46名患者随机KEYTRUDA 10毫克/公斤客观反应,反应持续时间从1.1 + 11.1 +个月不等。疗效结果总结在表48和图2。

在主题- 002表48:疗效结果

端点	每3周KEYTRUDA 2毫克/公斤 n = 180	每3周KEYTRUDA 10毫克/公斤 n = 181	化疗 n = 179
PFS
的事件数量,n (%)	129例(72%)	126例(70%)	155例(87%)
进展,n (%)	105例(58%)	107例(59%)	134例(75%)
死亡,n (%)	24 (13%)	19 (10%)	21 (12%)
中间几个月(95%置信区间)	2.9 (2.8,3.8)	2.9 (2.8,4.7)	2.7 (2.5,2.8)
假定值(分层log-rank)	< 0.001	< 0.001	- - - - - -
风险比*(95%置信区间)	0.57 (0.45,0.73)	0.50 (0.39,0.64)	推荐- - - - - -
操作系统__
死亡率(%)	123例(68%)	117例(65%)	128例(72%)
风险比*(95%置信区间)	0.86 (0.67,1.10)	0.74 (0.57,0.96)	推荐- - - - - -
假定值(分层log-rank)	0.117	0.011‡	- - - - - -
中间几个月(95%置信区间)	13.4 (11.0,16.4)	14.7 (11.3,19.5)	11.0 (8.9,13.8)
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	21% (15,28)	32 25%(19日)	4% (2、9)
完全缓解率	2%	3%	0%
部分反应率	19%	23%	4%
*风险比(KEYTRUDA化疗)相比,基于分层Cox比例风险模型 †额外PFS随访18个月后分析 ‡没有统计上显著的多样性相比调整0.01的显著性水平

图2:kaplan meier曲线无进展生存主题- 002年

辅助治疗切除IIB阶段或IIC黑色素瘤

KEYTRUDA的功效研究主题- 716年(NCT03553836),多中心,随机化(1:1),双盲,安慰剂对照试验在完全切除IIB阶段或IIC黑色素瘤患者。病人被随机分为KEYTRUDA 200毫克或儿科(≥12岁)静脉注射剂量KEYTRUDA 2毫克/公斤(最多200毫克)每三周或安慰剂长达一年,直到疾病复发或不可接受的毒性。随机化是与分层的8^th版T台(与溃疡与> > 2.0 -4.0毫米4.0毫米没有溃疡比> 4.0毫米与溃疡)。一定没有以前黑色素瘤治疗的患者除了完整的手术切除的黑色素瘤研究之前条目。测量成果的主要功效是investigator-assessed recurrence-free生存(RFS)(定义为随机化的日期之间的时间和第一次复发的日期(当地、在途的或区域淋巴结或远处复发或死亡,无论发生第一次)。新主黑色素瘤的定义被排除在RFS。病人接受了成像每六个月一年从随机化,每6个月年2到4,一旦5年从随机化或直到复发,哪个是第一位的。

研究人口特征是:平均年龄为61岁(范围:16 - 87),65岁以上39%;男性60%;98%的白人;PS的0和7%和93% ECOG ECOG PS 1。百分之六十四IIC IIB阶段,35%的阶段。

审判在RFS体现出统计上显著的改善患者随机分配到KEYTRUDA臂比安慰剂。疗效结果总结在表49和图3。

在主题- 716表49:疗效结果

端点	KEYTRUDA n = 487	安慰剂 n = 489
RFS
数量(%)患者的事件	54 (11%)	82例(17%)
中间几个月(95%置信区间)	NR NR (22.6)	NR (NR, NR)
风险比* __(95%置信区间)	0.65 (0.46,0.92)
假定值组合	0.0132‡
*基于分层Cox比例风险模型 †基于生存率较分层由美国癌症联合委员会8日版(与)阶段 ‡假定值相比,0.0202的alpha这个临时分配分析。NR =没有达到

图3:在延长无复发生存主题- 716年方面kaplan meier曲线

第三阶段切除黑色素瘤的辅助治疗

KEYTRUDA的功效研究主题- 054年(NCT02362594),多中心,随机化(1:1),双盲,安慰剂对照试验阶段iii a完全切除后患者(> 1毫米淋巴结转移),希望或IIIC黑色素瘤。病人被随机分为KEYTRUDA 200毫克每三周或静脉注射安慰剂长达一年,直到疾病复发或不可接受的毒性。随机化是分层由美国癌症联合委员会第七版(与)阶段(iii a与希望与IIIC 1 - 3阳性淋巴结与IIIC≥4阳性淋巴结)和地理区域(北美、欧洲国家、澳大利亚和其他国家指定)。病人必须进行淋巴结清扫后,如果显示,放疗前13周内开始治疗。测量成果的主要功效是investigator-assessed recurrence-free生存(RFS)在整个人口和人口PD-L1阳性肿瘤中RFS被定义为随机化的日期之间的时间和第一次复发的日期(本地、地区或远处转移)或死亡,哪个先发生。新主黑色素瘤的定义被排除在RFS。病人进行了成像第一剂量KEYTRUDA每12周后的头两年,然后从3到5年,每6个月,然后每年。

研究人口特征:54岁的年龄中位数(范围:19 - 88),65岁以上25%;男性62%;PS的0和6%和94% ECOG ECOG PS 1。iii a百分之十六阶段,46%的人希望阶段,18%阶段IIIC(1 - 3阳性淋巴结),和20%阶段IIIC(≥4阳性淋巴结);50%是BRAF V600突变阳性,而其中44%是BRAF野生型;和84% PD-L1积极黑色素瘤根据IUO分析TPS≥1%。

审判在RFS体现出统计上显著的改善患者随机分配到KEYTRUDA臂比安慰剂。疗效结果总结在表50和图4。

在主题- 054表50:疗效结果

端点	KEYTRUDA n = 514	安慰剂 n = 505
RFS
数量(%)患者的事件	135例(26%)	216例(43%)
中间几个月(95%置信区间)	NR	20.4 (16.2,NR)
风险比* __(95%置信区间)	0.57 (0.46,0.70)
假定值__ (log-rank)	< 0.001±
*基于分层Cox比例风险模型 †分层由美国癌症联合委员会第七版(与)阶段 ±假定值相比,0.016的alpha这个临时分配分析。NR =没有达到

PD-L1阳性患者肿瘤,人力资源为0.54(95%置信区间CI: 0.42, 0.69);p < 0.001。RFS有利于对KEYTRUDA观察与安慰剂相比无论肿瘤PD-L1表达式。

图4:在延长无复发生存主题- 054年方面kaplan meier曲线

非小细胞肺癌

与培美曲塞和铂一线治疗转移性Nonsquamous NSCLC化疗

KEYTRUDA结合培美曲塞的功效和铂化疗研究主题- 189年(NCT02578680),一项随机、多中心、双盲、activecontrolled转移nonsquamous NSCLC患者试验在616年进行,不管PD-L1肿瘤表达状态,先前没有收到系统性治疗转移性疾病和谁没有表皮生长因子受体或碱性基因肿瘤畸变。自身免疫性疾病患者2年内需要系统性治疗的治疗;医疗条件,需要免疫抑制;谁收到了超过30 Gy的胸辐射前26周内是不合格的。随机化是由吸烟分层状态(没有比前任或现任),选择铂(顺铂和卡铂)和肿瘤PD-L1状态(TPS < 1%[-]和TPS≥1%)。患者被随机分配(2:1)下列治疗武器之一:

• KEYTRUDA 200毫克,培美曲塞500毫克/ m², investigatora€™s选择顺铂75毫克/ m²或卡铂AUC 5毫克/毫升/分钟静脉注射1每21天的周期4天周期后跟KEYTRUDA 200毫克和培美曲塞500毫克/ m²每3周静脉注射。KEYTRUDA之前进行化疗第一天。
• 安慰剂,培美曲塞500毫克/ m², investigatora€™s选择顺铂75毫克/ m²或卡铂AUC 5毫克/毫升/分钟静脉注射1每21天的周期4天周期其次是安慰剂和培美曲塞500毫克/ m²每3周静脉注射。

治疗KEYTRUDA直到RECIST v1.1(修改为最多10目标病变和最多5目标每个器官病变)定义的疾病由研究者决定的,不可接受的毒性,或者最多24个月。管理KEYTRUDA被允许超出RECIST-defined疾病进展如果病人临床稳定和被认为是由调查员推导临床益处。病人随机安慰剂和化疗提供KEYTRUDA作为一个代理在疾病进展。评估肿瘤的地位是在第6周,第12周,然后每9周。主要疗效结果措施评估的操作系统和PFS BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。额外的疗效结果措施或者和金龟子,评估BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10个目标病变和5的最大目标每个器官病变。

研究人口特征是:平均年龄为64岁(范围:34 - 84),65岁以上49%;男性59%;94%的白人和3%的亚洲;ECOG PS 1 56%;和18%的脑转移的历史。有百分之三十一的肿瘤PD-L1表达式TPS(负面)< 1%。百分之七十二收到卡铂和12%从未吸烟者。共有85名患者在服用安慰剂和化疗手臂收到一封anti-PD-1 / PD-L1单克隆抗体在疾病进展的时间。

试验证明了操作系统和PFS的显著改善患者随机KEYTRUDA结合培美曲塞和铂化疗与安慰剂相比,培美曲塞和铂化疗。表51和图5总结主旨- 189的疗效结果。

在主题- 189表51:疗效结果

端点	培美曲塞铂化疗KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 410	安慰剂培美曲塞铂化疗 n = 206
操作系统
数量(%)患者的事件	127例(31%)	108例(52%)
中间几个月(95%置信区间)	NR	11.3
	(NR、NR)	(8.7,15.1)
风险比*(95%置信区间)	0.49 (0.38,0.64)
假定值组合	< 0.0001
PFS
患者数量的事件(%)	245例(60%)	166例(81%)
中间几个月(95%置信区间)	8.8 (7.6,9.2)	4.9 (4.7,5.5)
风险比*(95%置信区间)	0.52 (0.43,0.64)
假定值组合	< 0.0001
客观缓解率
奥尔‡(95%置信区间)	48% (43,53)	19% (25)
完整的反应	0.5%	0.5%
部分响应	47%	18%
假定值§	< 0.0001
响应时间
中间几个月(范围)	11.2 (1.1 + 18.0 +)	7.8 (2.1 + 16.4 +)
*基于分层Cox比例风险模型 __基于分层生存率较 ‡回应:最好的客观反应证实完全缓解或部分反应 §基于当天艳阳高照,Nurminen方法分层PD-L1地位,铂化疗,和吸烟状况NR =没有达到

protocol-specified最后系统分析,中位数在KEYTRUDA结合培美曲塞和铂化疗的手臂是22.0个月(95%置信区间CI: 19.5、24.5)相比,10.6个月(95%置信区间CI: 8.7、13.6)安慰剂与培美曲塞和铂化疗的手臂,一个人力资源为0.56 (95% CI: 0.46, 0.69)。

图5:kaplan meier曲线总体生存主题- 189 *

一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合的化疗

KEYTRUDA的功效与卡铂和investigatora€™s选择紫杉醇或紫杉醇蛋白结合的研究主题- 407年(NCT02775435),一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验在559年进行的转移性鳞状非小细胞肺癌患者,无论PD-L1肿瘤表达状态,先前没有收到系统性治疗转移性疾病。自身免疫性疾病患者2年内需要系统性治疗的治疗;医疗条件,需要免疫抑制;谁收到了超过30 Gy的胸辐射前26周内是不合格的。随机化是由肿瘤PDL1分层状态(TPS < 1%[-]和TPS≥1%),选择紫杉醇或紫杉醇蛋白结合的,和地理区域(东亚和增进这些亚洲)。患者被随机分配(1:1)下列治疗武器之一;所有研究药物通过静脉输液管理:

• KEYTRUDA 200毫克和卡铂AUC 6毫克/毫升/分钟1每21天的周期4天周期,第一天和紫杉醇200毫克/ m²4周期或紫杉醇每21天的周期蛋白结合的100毫克/天1 m², 8 - 15每21天的周期4周期,其次是KEYTRUDA 200毫克每3周。KEYTRUDA之前进行化疗第一天。
• 安慰剂和卡铂AUC 6毫克/毫升/分钟1每21天的周期4天周期和紫杉醇200毫克/ m²1天4周期或紫杉醇每21天的周期蛋白结合的100毫克/天1 m², 8 - 15每21天的周期4周期,紧随其后的是安慰剂每3周。

KEYTRUDA和化疗或安慰剂治疗和化疗一直持续到RECIST v1.1(修改为最多10目标病变和最多5目标每个器官病变)定义由BICR疾病进展的,不可接受的毒性,或者最多24个月。管理KEYTRUDA被允许超出RECIST-defined疾病进展如果病人临床稳定和派生的临床受益由调查员。化疗病人随机安慰剂和手臂提供KEYTRUDA作为一个代理在疾病进展。评估肿瘤状态进行每6周通过18周,通过45周每9周,每12周之后。主要疗效评估的结果措施PFS和奥尔BICR使用RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变,和操作系统。额外的疗效评估的结果测量是金龟子BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。

研究人口特征是:平均年龄为65岁(范围:29 - 88),65岁以上55%;男性81%;77%的白人;ECOG PS 1 71%;和8%的脑转移的历史。有百分之三十五的肿瘤PD-L1表达式TPS < 1%;19%来自东亚地区;和60%接受紫杉醇。

试验证明显著改善操作系统,PFS和奥尔病人随机KEYTRUDA结合蛋白结合的卡铂和紫杉醇或紫杉醇化疗的患者相比随机安慰剂与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合的化疗。图6表52和总结主旨- 407的疗效结果。

在主题- 407表52:疗效结果

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周卡铂紫杉醇/紫杉醇蛋白结合的 n = 278	安慰剂卡铂紫杉醇/紫杉醇蛋白结合的 n = 281
操作系统
的事件数量(%)	85例(31%)	120例(43%)
中间几个月(95%置信区间)	15.9 (13.2,NE)	11.3 (9.5,14.8)
风险比*(95%置信区间)	0.64 (0.49,0.85)
假定值组合	0.0017
PFS
的事件数量(%)	152例(55%)	197例(70%)
中间几个月(95%置信区间)	6.4 (6.2,8.3)	4.8 (4.2,5.7)
风险比*(95%置信区间)	0.56 (0.45,0.70)
假定值组合	< 0.0001
	n = 101	n = 103
客观缓解率‡
奥尔(95%置信区间)	58% (68)	45 35%(26日)
差异(95%置信区间)	23.6% (9.9,36.4)
假定值§	0.0008
响应时间‡
几个月平均响应时间(范围)	7.2 (2.4,12.4 +)	4.9 (2.0,12.4 +)
*基于分层Cox比例风险模型 __基于分层生存率较 ‡奥尔主要分析和金龟子分析204名病人进行了第一。 §基于分层Miettinen-Nurminen测试不=不契合

protocol-specified最后系统分析,中位数KEYTRUDA结合卡铂和紫杉醇或紫杉醇化疗蛋白结合的手臂是17.1个月(95%置信区间CI: 14.4、19.9)相比,11.6个月(95%置信区间CI: 10.1、13.7)安慰剂与卡铂和紫杉醇或紫杉醇化疗蛋白结合的手臂,一个人力资源为0.71 (95% CI: 0.58, 0.88)。

图6:kaplan meier曲线总体生存主题- 407 *

一线治疗转移性非小细胞肺癌的一个代理

主题- 042

KEYTRUDA的功效研究主题- 042年(NCT02220894),一项随机、多中心、非盲、active-controlled试验在1274年进行III期NSCLC患者不适合手术切除或明确的放化疗,或转移性非小细胞肺癌患者。只有病人的肿瘤表达PD-L1 (TPS≥1%)的免疫组织化学测定使用PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx工具包,谁没有收到之前的系统性治疗转移性非小细胞肺癌是合格的。表皮生长因子受体或筛选患者肿瘤基因畸变;自身免疫性疾病需要系统性治疗后2年内治疗;医疗条件,需要免疫抑制;谁收到了超过30 Gy胸的辐射区域的前26周内启动的研究是不合格的。随机化是由ECOG分层PS(0和1),组织学(鳞状和nonsquamous),地理区域(东亚和增进这些亚洲),和PD-L1表达(TPS≥50%比TPS 1 - 49%)。患者被随机分配(1:1)接收KEYTRUDA 200毫克每3周或静脉注射investigatora€™s选择下列platinum-containing化疗方案:

• 培美曲塞500毫克每3周,卡铂/ m²AUC 5到6毫克/毫升/分钟每3周1天最多6周期之后,可选培美曲塞500毫克每3周/ m²nonsquamous患者组织学;
• 紫杉醇200毫克每3周,卡铂/ m²AUC 5到6毫克/毫升/分钟每3周1天最多6周期之后,可选培美曲塞500毫克每3周/ m²nonsquamous患者组织学。

治疗KEYTRUDA直到RECIST v1.1(修改为最多10目标病变和最多5目标每个器官病变)定义疾病进展的,不可接受的毒性,或最多24个月。管理KEYTRUDA被允许超出RECISTdefined疾病进展如果病人临床稳定和派生的临床受益由调查员。治疗KEYTRUDA可能三周在随后的疾病进展和管理长达12个月。每9周肿瘤状态进行评估。测量成果的主要功效是操作系统在非小细胞肺癌患者的子群TPS≥50%,非小细胞肺癌患者的子群TPS≥20%,总体人口和TPS≥1%的非小细胞肺癌。额外的疗效结果措施PFS和奥尔NSCLC患者的子群TPS≥50%,非小细胞肺癌患者的子群TPS≥20%,和整体人口TPS≥1%的非小细胞肺癌患者评估BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。

研究人口特征是:平均年龄为63岁(范围:25 - 90),65岁以上45%;男性71%;和64%的白人,30%的亚洲,2%黑色。百分之十九是西班牙裔或拉丁裔。百分之六十九ECOG的PS 1;39%的鳞状和61% nonsquamous组织学;87% M1疾病和13%阶段iii a(2%)或阶段希望(11%)和不适合手术切除或明确的放化疗每调查员评估;与治疗脑转移和5%基线。百分之四十七的非小细胞肺癌患者TPS≥50%和53% NSCLC TPS 1到49%。

试验证明显著改善操作系统对病人(PD-L1 TPS≥50%, TPS≥20%, TPS≥1%)随机KEYTRUDA与化疗。表53和图7总结患者的疗效结果子群TPS≥50%,所有患者随机TPS≥1%。

表53:所有随机化患者的疗效结果(TPS≥1%, TPS≥50%)的主题- 042

端点	TPS≥1%		TPS≥50%
	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 637	化疗 n = 637	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 299	化疗 n = 300
操作系统
的事件数量(%)	371例(58%)	438例(69%)	157例(53%)	199例(66%)
中间几个月(95%置信区间)	16.7 (13.9,19.7)	12.1 (11.3,13.3)	20.0 (15.4,24.9)	12.2 (10.4,14.2)
风险比*(95%置信区间)	0.81 (0.71,0.93)		0.69 (0.56,0.85)
假定值组合	0.0036		0.0006
PFS
的事件数量(%)	507例(80%)	506例(79%)	221例(74%)	233例(78%)
中间几个月(95%置信区间)	5.4 (4.3,6.2)	6.5 (6.3,7.0)	6.9 (5.9,9.0)	6.4 (6.1,6.9)
风险比*‡(95%置信区间)	1.07 (0.94,1.21)		0.82 (0.68,0.99)
假定值组合	——‡		NS§
客观缓解率
奥尔‡(95%置信区间)	27% (24、31)	30 27%(23日)	39% (33.9,45.3)	32% (26.8,37.6)
完全缓解率	0.5%	0.5%	0.7%	0.3%
部分反应率	27%	26%	39%	32%
响应时间
¶%与持续时间≥12个月	47%	16%	42%	17%
%的时间≥¶18个月	26%	6%	25%	5%
*基于分层Cox比例风险模型 †基于分层生存率较;而假定值边界为0.0291 ‡不评估统计学意义的结果顺序测试过程的二次端点 §0.0291的假定值边界相比不显著 ¶根据观察到的响应时间

所有功效的结果结果测量的子群PD-L1 TPS≥20%的非小细胞肺癌患者之间的中间结果的PD-L1 TPS≥1%,那些PD-L1 TPS≥50%。在预先确定探索性TPS 1 - 49% NSCLC患者亚组分析,操作系统中值为13.4个月(95%置信区间CI: 10.7、18.2) pembrolizumab集团和12.1个月(95%置信区间CI: 11.0、14.0)化疗组,一个人力资源为0.92 (95% CI: 0.77, 1.11)。

图7:kaplan meier曲线整体基调- 042年在所有随机患者生存(TPS≥1%)

主题- 024

KEYTRUDA的功效也调查主题- 024 (NCT02142738),一项随机、多中心、非盲、active-controlled审判305年以前未经治疗转移性非小细胞肺癌患者。研究设计相似的主题- 042,除了只有病人的肿瘤高PD-L1表达50%或更高(TPS)的免疫组织化学测定使用PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx工具包是合格的。患者被随机分配(1:1)接收KEYTRUDA 200毫克每3周或静脉注射investigatora€™s选择下列platinum-containing化疗方案:

• 培美曲塞500毫克每3周,卡铂/ m²AUC 5到6毫克/毫升/分钟每3周1天4到6周期之后,可选培美曲塞500毫克每3周/ m²nonsquamous患者组织学;
• 培美曲塞500毫克/ m²每3周,顺铂75毫克/ m²每3周1天4到6周期之后,可选培美曲塞500毫克每3周/ m²nonsquamous患者组织学;
• 吉西他滨1250毫克/天1和8 m²,顺铂75毫克/ m²每3周1天4到6周期;
• 吉西他滨1250毫克/天1和8 m²,卡铂AUC 5到6毫克/毫升/分钟每3周1天4到6周期;
• 紫杉醇200毫克每3周,卡铂/ m²AUC 5到6毫克/毫升/分钟每3周1天4到6周期之后,可选培美曲塞维护(nonsquamous组织学)。

化疗病人随机提供KEYTRUDA在疾病进展的时间。

评估的主要功效的结果测量是PFS BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10个目标病变和5的最大目标每个器官病变。额外的疗效结果评估的措施操作系统和奥尔BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。

研究人口特征是:平均年龄为65岁(范围:33 - 90),65岁以上54%;男性61%;82%的白人和15%的亚洲;用ECOG PS 1 65%;18%与nonsquamous组织学鳞状和82%和9%与脑转移的历史。共有66名患者在化疗时手臂收到KEYTRUDA疾病进展。

审判PFS和操作系统都表现出显著提高患者随机分配到KEYTRUDA与化疗。表54和图8总结主旨- 024的疗效结果。

在主题- 024表54:疗效结果

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 154	化疗 n = 151
PFS
数量(%)患者的事件	73例(47%)	116例(77%)
中间几个月(95%置信区间)	10.3 (6.7,NR)	6.0 (4.2,6.2)
风险比*(95%置信区间)	0.50 (0.37,0.68)
假定值(分层log-rank)	< 0.001
操作系统
数量(%)患者的事件	44 (29%)	64例(42%)
中间几个月(95% CI) __	30.0 (18.3,NR)	14.2 (9.8,19.0)
风险比*(95%置信区间)	0.60 (0.41,0.89)
假定值(分层log-rank)	0.005‡
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	37岁的45% (53)	36 28%(21日)
完全缓解率	4%	1%
部分反应率	41%	27%
假定值(Miettinen-Nurminen)	0.001
几个月平均响应时间(范围)	NR (1.9 + 14.5 +)	6.3 (2.1 + 12.6 +)
*根据临时的分层Cox比例风险模型分析 †protocol-specified最终操作系统分析的基础上进行的169事件发生后14个月临时分析。 ‡假定值是相对于0.0118 alpha分配的临时分析NR =没有达到

图8:kaplan meier曲线总体生存主题- 024 *

以前治疗非小细胞肺癌

KEYTRUDA的功效研究主题- 010年(NCT01905657),一项随机、多中心、非盲、active-controlled试验在1033年进行的转移性非小细胞肺癌患者,platinum-containing化疗后进展,如果合适,对表皮生长因子受体靶向治疗肿瘤或碱性基因畸变。符合条件的患者PD-L1表达式TPS 1%或更高的免疫组织化学测定使用PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx工具包。自身免疫性疾病患者;医疗条件,需要免疫抑制;谁收到了超过30 Gy的胸辐射前26周内是不合格的。随机化是由肿瘤分层PD-L1表达式(PD-L1表达式TPS≥50%比PD-L1表达式TPS = 1 - 49%), ECOG PS(0和1),和地理区域(东亚和增进这些亚洲)。病人被随机分配(比)接收KEYTRUDA 2毫克/公斤每3周静脉注射,KEYTRUDA 10毫克/公斤每3周或多烯紫杉醇静脉注射静脉注射75毫克/ m²每3周,直到不可接受的毒性或疾病进展。患者随机分配到KEYTRUDA被允许继续,直到疾病进展症状,迅速进步,需要紧急干预,出现性能下降的状态或确认的进展与重复成像在4到6周或24个月无疾病进展。每9周肿瘤状态进行评估。主要疗效结果措施评估的操作系统和PFS BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变,患者群的TPS≥50%,总人口TPS≥1%。 Additional efficacy outcome measures were ORR and DoR in the subgroup of patients with TPS ≥50% and the overall population with TPS ≥1%.

研究人口特征是:平均年龄为63岁(范围:20至88年),65岁以上42%;男性61%;72%的白人和21%的亚洲;ECOG PS 1 66%;PD-L1肿瘤表达高43%;与nonsquamous鳞状的21%,70%,8%,混合,其他的或未知的组织学;转移性疾病(M1) 91%;15%,脑转移的历史;表皮生长因子受体和筛选基因畸变和8%和1%,分别。所有病人收到platinumdoublet治疗方案之前,29%收到前两个或两个以上的治疗转移性疾病。

表55和56和图9总结疗效结果子群与TPS≥50%人口和在所有患者中,分别。

表55:患者疗效结果子群的主题- 010 TPS≥50%

端点	每3周KEYTRUDA 2毫克/公斤 n = 139	每3周KEYTRUDA 10毫克/公斤 n = 151	多西他赛75毫克/ m²每3周 n = 152
操作系统
死亡率(%)	58 (42%)	60 (40%)	86例(57%)
中间几个月(95%置信区间)	14.9 (10.4,NR)	17.3 (11.8,NR)	8.2 (6.4,10.7)
风险比*(95%置信区间)	0.54 (0.38,0.77)	0.50 (0.36,0.70)	- - - - - -
假定值(分层log-rank)	< 0.001	< 0.001	- - - - - -
PFS
事件(%)	89例(64%)	97例(64%)	118例(78%)
中间几个月(95%置信区间)	5.2 (4.0,6.5)	5.2 (4.1,8.1)	4.1 (3.6,4.3)
风险比*(95%置信区间)	0.58 (0.43,0.77)	0.59 (0.45,0.78)	- - - - - -
假定值(分层log-rank)	< 0.001	< 0.001	推荐- - - - - -
客观缓解率
奥尔__(95%置信区间)	39 30%(23日)	37 29%(22日)	8% (13)
假定值(Miettinen-Nurminen)	< 0.001	< 0.001	- - - - - -
平均响应时间	NR	NR	8.1
个月(范围)	(0.7 + 16.8 +)	(2.1 + 17.8 +)	(2.1 + 8.8 +)
*风险比(KEYTRUDA相比,多西他赛)基于分层Cox比例风险模型 对此的反应都是部分反应NR =没有达到

表56:疗效结果随机患者(TPS≥1%)的主题- 010

端点	每3周KEYTRUDA 2毫克/公斤 n = 344	每3周KEYTRUDA 10毫克/公斤 n = 346	多西他赛75毫克/ m²每3周 n = 343
操作系统
死亡率(%)	172例(50%)	156例(45%)	193例(56%)
中间几个月(95%置信区间)	10.4 (9.4,11.9)	12.7 (10.0,17.3)	8.5 (7.5,9.8)
风险比*(95%置信区间)	0.71 (0.58,0.88)	0.61 (0.49,0.75)	- - - - - -
假定值(分层log-rank)	< 0.001	< 0.001	- - - - - -
PFS
事件(%)	266例(77%)	255例(74%)	257例(75%)
中间几个月(95%置信区间)	3.9 (3.1,4.1)	4.0 (2.6,4.3)	4.0 (3.1,4.2)
风险比*(95%置信区间)	0.88 (0.73,1.04)	0.79 (0.66,0.94)	- - - - - -
假定值(分层log-rank)	0.068	0.005	推荐- - - - - -
客观缓解率
奥尔__(95%置信区间)	18% (23)	19% (15,23)	9% (7,13)
假定值(Miettinen-Nurminen)	< 0.001	< 0.001	- - - - - -
平均响应时间	NR	NR	6.2
个月(范围)	(0.7 + 20.1 +)	(2.1 + 17.8 +)	(1.4 + 8.8 +)
*风险比(KEYTRUDA相比,多西他赛)基于分层Cox比例风险模型 对此的反应都是部分反应NR =没有达到

图9:kaplan meier曲线整体基调- 010年在所有随机患者生存(TPS≥1%)

头颈部鳞状细胞癌

一线治疗转移性或不可切除的,复发性HNSCC

KEYTRUDA的功效研究主题- 048年(NCT02358031)、随机、多中心、非盲、active-controlled试验在882年进行转移HNSCC患者以前从未接受过系统性治疗转移性疾病或与复发性疾病被认为是由当地治疗无法治愈的。活跃的自身免疫性疾病患者需要系统性疗法在两年内需要免疫抑制治疗或医疗条件的资格。随机化是由肿瘤PD-L1分层表达(TPS≥50%或< 50%)根据PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx工具包,人乳头状瘤病毒状态根据p16包含IHC(正面或负面),和ECOG PS(0和1)。患者被随机分配比下列治疗武器之一:

• KEYTRUDA 200毫克每3周静脉注射
• KEYTRUDA 200毫克每3周静脉注射,卡铂AUC 5毫克/毫升/分钟每3周静脉注射或静脉注射顺铂100毫克/ m²每3周,和傅1000毫克/ m²/天连续静脉输注超过96小时每3周(最多6周期的铂和傅)
• 西妥昔单抗400毫克/ m²静脉注射作为初始剂量250毫克/ m²每周静脉注射一次,卡铂AUC 5毫克/毫升/分钟每3周静脉注射或静脉注射顺铂100毫克/ m²每3周,和傅1000毫克/ m²/天连续静脉输注超过96小时每3周(最多6周期的铂和傅)

KEYTRUDA直到RECIST v1.1-defined疾病进展的治疗由调查员,不可接受的毒性,或者最多24个月。管理KEYTRUDA被允许超出RECIST-defined疾病进展如果病人临床稳定和被认为是由调查员推导临床益处。评估肿瘤的地位是在第九周的第一年每6周,其次是通过24个月每9周。回顾的重分类patientsa€™肿瘤PD-L1状态根据CPS使用PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx工具包使用用于随机化的肿瘤标本进行。

主要疗效结果措施评估的操作系统和PFS BICR根据RECIST v1.1(修改为最多10目标病变和最多5目标每个器官病变)顺序测试患者的子群CPS≥20日患者CPS≥1的子群,整个人口。

研究人口特征是:平均年龄为61岁(范围:20至94年),65岁以上36%;男性83%;73%的白人,20%是亚洲人,2.4%是黑人;61% ECOG的PS 1;和79%是前/吸烟者。百分之二十二的patientsa€™患有乳腺癌,肿瘤23% PD-L1 TPS≥50%, 95%有四期疾病(IVA期19%,舞台IVB 6%,司长委任和印度河流域文明阶段70%)。百分之八十五的patientsa€™肿瘤PD-L1表达式的CPS≥1和43%有CPS≥20。

试验证明显著改善操作系统对病人随机分配到KEYTRUDA结合化疗相比随机西妥昔单抗联合化疗在预先确定临时分析在整个人口。表57和图10总结KEYTRUDA结合化疗疗效结果。

表57:疗效结果* KEYTRUDA +铂/氟尿嘧啶在主题- 048

端点	铂富KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 281	西妥昔单抗铂富 n = 278
操作系统
数量(%)患者的事件	197例(70%)	223例(80%)
中间几个月(95%置信区间)	13.0 (10.9,14.7)	10.7 (9.3,11.7)
风险比__(95%置信区间)	0.77 (0.63,0.93)
假定值‡	0.0067
PFS
患者数量的事件(%)	244例(87%)	253例(91%)
中间几个月(95%置信区间)	4.9 (4.7,6.0)	5.1 (4.9,6.0)
风险比__(95%置信区间)	0.92 (0.77,1.10)
假定值‡	0.3394
客观缓解率
奥尔§(95%置信区间)	36% (30.0,41.5)	36% (30.7,42.3)
完全缓解率	6%	3%
部分反应率	30%	33%
响应时间
中间几个月(范围)	6.7 (1.6 + 30.4 +)	4.3 (1.2 + 27.9 +)
结果在一个预先确定临时分析 __基于分层Cox比例风险模型 ‡基于分层生存率较 §回应:最好的客观反应证实完全缓解或部分反应

在预先确定的最终操作系统分析ITT人口,风险比为0.72 (95% CI: 0.60, 0.87)。此外,主题- 048表现出显著改善系统的子组患者PD-L1 CPS≥1 (HR = 0.65, 95% CI: 0.53—0.80)和CPS≥20 (HR = 0.60, 95% CI: 0.45, 0.82)。

图10:kaplan meier曲线总体生存KEYTRUDA +铂/氟尿嘧啶在主旨——048 *

审判也体现出统计上显著改善系统的子群患者PD-L1 CPS≥1随机KEYTRUDA作为一个代理相比随机西妥昔单抗联合化疗在预先确定的中期分析。时的临时和最终分析,之间没有显著差异在OS KEYTRUDA单一代理手臂和总人口的控制杆。

表58总结了疗效结果KEYTRUDA作为一个代理的子组患者CPS≥1 HNSCC CPS≥20 HNSCC。图11总结了操作系统导致患者的子群CPS HNSCC≥1。

表58:疗效结果* KEYTRUDA主题- 048年作为一个代理(CPS≥1和CPS≥20)

端点	CPS≥1		CPS≥20
	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 257	西妥昔单抗铂富 n = 255	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 133	西妥昔单抗铂富 n = 122
操作系统
的事件数量(%)	177例(69%)	206例(81%)	82例(62%)	95例(78%)
中间几个月(95%置信区间)	12.3 (10.8,14.9)	10.3 (9.0,11.5)	14.9 (11.6,21.5)	10.7 (8.8,12.8)
风险比__(95%置信区间)	0.78 (0.64,0.96)		0.61 (0.45,0.83)
假定值‡	0.0171		0.0015
PFS
的事件数量(%)	225例(88%)	231例(91%)	113例(85%)	111例(91%)
中间几个月(95%置信区间)	3.2 (2.2,3.4)	5.0 (4.8,5.8)	3.4 (3.2,3.8)	5.0 (4.8,6.2)
风险比__(95%置信区间)	1.15 (0.95,1.38)		0.97 (0.74,1.27)
客观缓解率
奥尔§(95%置信区间)	19% (14.5,24.4)	35% (29.1,41.1)	23% (16.4,31.4)	36% (27.6,45.3)
完全缓解率	5%	3%	8%	3%
部分反应率	14%	32%	16%	33%
响应时间
中间几个月(范围)	20.9 (1.5 + 34.8 +)	4.5 (1.2 + 28.6 +)	20.9 (2.7,34.8 +)	4.2 (1.2 + 22.3 +)
结果在一个预先确定临时分析 __基于分层Cox比例风险模型 ‡基于分层生存率较 §回应:最好的客观反应证实完全缓解或部分反应

预先确定的最终操作系统分析比较KEYTRUDA作为一个代理西妥昔单抗联合化疗,患者的子群CPS的风险率≥1是0.74(95%置信区间CI: 0.61, 0.90)和亚组患者的CPS的风险比≥20为0.58 (95% CI: 0.44, 0.78)。

探索性的患者亚组分析CPS - HNSCC时预先确定最终的系统分析,操作系统中值为10.8个月(95%置信区间CI: 9.0、12.6) KEYTRUDA作为一个单一的代理和10.1个月(95%置信区间CI: 8.7, 12.1),西妥昔单抗联合化疗,一个人力资源为0.86 (95% CI: 0.66, 1.12)。

图11:kaplan meier曲线总体生存KEYTRUDA主题- 048年作为一个代理(CPS≥1) *

以前治疗复发或转移性HNSCC

KEYTRUDA的功效研究主题- 012年(NCT01848834)、多中心、非随机、非盲、multi-cohort研究招收了174名患者复发或转移性HNSCC platinum-containing化疗后疾病进展或管理了platinum-containing化疗后复发或转移性HNSCC管理作为感应的一部分,并发或辅助治疗。活跃的自身免疫性疾病,患者医疗条件,需要免疫抑制,间质性肺疾病的证据,或ECOG PS≥2是不合格的。

患者接受KEYTRUDA 10毫克/公斤每2周(n = 53)或200毫克每3周(n = 121),直到不可接受的毒性症状或疾病进展,迅速进步,需要紧急干预,出现性能下降的状态,或者是确认至少4周后重复成像。患者无疾病进展治疗长达24个月。pembrolizumab治疗可能对随后的疾病进展和管理三周1额外的一年。评估肿瘤的地位是每8周执行。主要疗效结果措施或者根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变,BICR评估,和金龟子。

研究人口特征的平均年龄60年,32%的65岁以上;男性82%;75%的白人,16%的亚洲人,6%是黑人;87%有M1疾病;有33% HPV阳性肿瘤;之前有63%的西妥昔单抗;29%的ECOG PS 0和71%的ECOG PS 1;和之前的行数的中位数疗法进行治疗HNSCC是2。

或者为16%(95%置信区间:11日,22)的完全缓解率为5%。中位随访时间为8.9个月。在28日回应病人,中位数金龟子没有达到(范围:2.4 + 27.7 +个月),23名患者有6个月或更长时间的反应。奥尔和金龟子类似无论给药方案(10毫克/公斤每2周或200毫克每3周)或HPV状态。

古典霍奇金淋巴瘤

主题- 204

KEYTRUDA的功效研究主题- 204年(NCT02684292),随机,openlabel,主动控制试验在304年进行患者复发或难治性的背影。试验了成人后复发或难治性疾病至少一个多药化疗方案。病人被随机分配(1:1)得到:

• KEYTRUDA 200毫克每3周或静脉注射
• Brentuximab vedotin (BV) 1.8毫克/公斤每3周静脉注射

治疗是持续到不可接受的毒性,疾病进展,或最多35周期(大约两年)。每12周疾病进行评估。随机化前被分层自体HSCT (yes和no)和疾病状态一线治疗后(主要耐火材料与复发< 12个月完成后与复发≥12个月后完成)。评估的主要疗效指标是PFS BICR使用2007年修订的《国际工作组标准。

研究人口特征是:35年的年龄中位数(范围:18 - 84);男性57%;77%的白人,9%的亚洲人,3.9%是黑人。治疗前的平均次数是2(范围:1到10)KEYTRUDA手臂和3(范围:1 - 11)的BV的手臂,有18%在双臂前1线。Fortytwo百分比患者耐火材料到最后的治疗之前,29%的原发性难治性疾病,37%有自体HSCT之前,5%收到之前BV,放射治疗前39%。

功效是表59中总结和图12。

表59:患者的疗效结果的背影在主题- 204

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 151	每3周Brentuximab Vedotin 1.8毫克/公斤 n = 153
PFS
患者数量的事件(%)	81例(54%)	88例(58%)
中间几个月(95% CI) *	13.2 (10.9,19.4)	8.3 (5.7,8.8)
风险比__(95%置信区间)	0.65 (0.48,0.88)
假定值‡	0.0027
客观缓解率
奥尔§(95%置信区间)	66% (73)	54% (62)
完整的反应	25%	24%
部分响应	41%	30%
响应时间
中位数在个月(范围)*	20.7 (0.0 + 33.2 +)	13.8 (0.0 + 33.9 +)
*基于kaplan meier估计。 __基于分层Cox比例风险模型。 ‡基于分层生存率较。片面的假定值,指定边界为0.0043。 §差异或者不具有统计学意义。 +代表一个审查的价值。

图12:kaplan meier曲线无进展生存主题- 204年

主题- 087

KEYTRUDA的功效研究主题- 087年(NCT02453594), 210年的多中心、非随机、非盲试验患者复发或难治性的背影。患者活跃,非感染性肺炎,异基因HSCT过去5年内(或> 5年但移植物抗宿主病的症状),活跃的自身免疫性疾病,医疗条件,需要免疫抑制,或一个活跃的感染需要系统性治疗试验的条件。患者接受静脉注射KEYTRUDA 200毫克每3周,直到不可接受的毒性或记录疾病进展,或长达24个月的病人没有进步。每12周疾病进行评估。主要疗效结果措施(奥尔,完全缓解率和金龟子)被BICR评估根据2007年修订的《国际工作组(IWG)标准。

研究人口特征是:35年的年龄中位数(范围:18 - 76),65岁以上9%;男性54%;88%的白人;PS的0和51%和49% ECOG ECOG PS 1。之前的行数的中位数的背影是治疗治疗4(范围:1 - 12)。百分之五十八是耐火材料到最后治疗之前,包括35%原发性难治性疾病,14%的疾病是chemo-refractory所有之前的方案。百分之六十一的患者经历了自体HSCT之前,83%收到之前brentuximab vedotin放射治疗之前,36%的患者。

疗效结果主题表60 - 087进行了总结。

表60:患者的疗效结果的背影在主题- 087

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 210 *
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	69% (62、75)
完全缓解率	22%
部分反应率	47%
响应时间
中间几个月(范围)	11.1 (0.0 + 11.1)
*平均随访时间9.4个月 †基于患者(n = 145)响应由独立审查

原发性纵隔型大b细胞淋巴瘤

KEYTRUDA的功效研究主题- 170年(NCT02576990),多中心,单组试验openlabel, 53复发或难治性PMBCL患者。患者没有资格如果他们活跃的非感染性肺炎,同种异体HSCT过去5年内(或> 5年但移植物抗宿主病的症状),活跃的自身免疫性疾病,医疗条件,需要免疫抑制,或一个活跃的感染需要系统性治疗。患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周静脉注射到不可接受的毒性或记录疾病进展,或24个月的患者没有进步。疾病每12周进行了评估和评估BICR根据2007年的修订IWG标准。疗效结果措施奥尔和金龟子。

研究人口特征是:33年的年龄中位数(范围:20至61年);男性43%;92%的白人;PS的0和57%和43% ECOG ECOG PS 1。行治疗前的平均数量管理治疗PMBCL是3(范围2 - 8)。有百分之三十六的原发性难治性疾病,49%有复发疾病耐火材料到最后治疗之前,和15%未经处理的复发。百分之二十六的患者经历了自体HSCT之前,和32%的患者放射治疗。所有患者接受利妥昔单抗作为之前的治疗的一部分。

24反应者,第一个目标响应的平均时间(完全或部分反应)是2.8个月(范围2.1 ~ 8.5个月)。疗效结果主题表61 - 170进行了总结。

表61:患者的疗效结果PMBCL主题- 170年

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 53 *
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	32岁的45% (60)
完全缓解率	11%
部分反应率	34%
响应时间
中间几个月(范围)	NR (1.1 + 19.2 +) __
*平均随访时间9.7个月 †基于患者(n = 24)响应由独立审查 NR =没有达到

移行细胞癌

铂资格移行细胞癌患者

KEYTRUDA的功效研究主题- 052年(NCT02335424),多中心,openlabel,单组试验370年局部晚期或转移性移行细胞癌患者有一个或更多的并发症,包括患者不符合任何platinum-containing化疗。试验排除自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制。患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周,直到不可接受的毒性或疾病进展。患者最初射线疾病进展在确认可以接受额外剂量的治疗进展,除非症状疾病进展,迅速进步,需要紧急干预,或出现性能下降的状态。患者无疾病进展可以治疗24个月。肿瘤反应评估进行第一剂量在9周后,然后对第一年每6周,然后每12周之后。主要疗效评估的结果措施或者和金龟子BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。

研究人口特征是:平均年龄74年;男性77%;还有89%是白人。Eightyseven百分比有M1疾病,13% M0疾病。在下呼吸道原发肿瘤,百分之八十一和19%的患者上呼吸道的原发肿瘤。百分之八十五的患者有内脏转移,包括21%肝转移。百分之五十的患者基线肌酐清除率的< 60毫升/分钟,ECOG PS的2 32%,9%有ECOG PS 2和基线肌酐清除率的< 60毫升/分钟,9%有一个或多个第三类心脏衰竭,2级或2级大的周围神经病变,和2级或2级更大的听力损失。百分之九十的患者治疗naA¯ve、和10%之前收到辅助或新辅助以铂为基础的化疗。

KEYTRUDA患者370年的平均随访时间为11.4个月(范围0.1 ~ 63.8个月)。疗效结果总结在表62。

表62:疗效结果主题- 052

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周
	所有科目 n = 370
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	34 29%(24日)
完全缓解率	10%
部分反应率	20%
响应时间
中间几个月(范围)	33.4 (1.4 + 60.7 +)
+表示正在进行的反应

铂资格以前未经治疗的移行细胞癌患者

的功效KEYTRUDA platinum-eligible患者一线治疗的局部晚期或转移性移行细胞癌研究主题- 361年(NCT02853305),一个多中心、随机、非盲、active-controlled研究1010年以前未经治疗的患者。的安全性和有效性KEYTRUDA结合之前以铂为基础的化疗治疗局部晚期或转移性移行细胞癌患者尚未建立。研究相比KEYTRUDA有或没有以铂为基础的化疗(即。,顺铂或carboplatin with gemcitabine) to platinum-based chemotherapy alone. Among the patients receiving KEYTRUDA plus platinum-based chemotherapy, 44% received cisplatin and 56% received carboplatin.

这项研究并不能满足其主要功效的结果PFS或改善的措施操作系统KEYTRUDA +化疗的手臂相比单独化疗的手臂。其他功效的端点,包括操作系统的改进KEYTRUDA单一疗法的手臂,不能正式测试。

以前治疗的移行细胞癌

KEYTRUDA的功效研究主题- 045年(NCT02256436),多中心,随机化(1:1),active-controlled审判542年局部晚期或转移性移行细胞癌患者疾病进展或之后platinum-containing化疗。试验排除自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制。

病人被随机分配接受KEYTRUDA 200毫克每3周(n = 270)或investigatora€™s选择下列所有静脉注射化疗方案每3周(n = 272):紫杉醇175毫克/ m²(n = 90),多西他赛75毫克/ m²(n = 92),或vinflunine 320毫克/ m²(n = 90)。治疗持续到不可接受的毒性或疾病进展。患者最初射线疾病进展在确认可以接受额外剂量的治疗进展,除非症状疾病进展,迅速进步,需要紧急干预,或出现性能下降的状态。患者无疾病进展可以治疗24个月。评估肿瘤的地位是在9周后执行随机化,然后通过第一年每6周,其次是每12周之后。主要疗效结果评估的操作系统和PFS BICR / RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。额外的疗效结果评估的措施或者BICR / RECIST v1.1,修改遵循最多10个目标病变和5的最大目标每个器官病变,和金龟子。

研究人口特征是:平均年龄为66岁(范围:26 - 88),65岁以上58%;男性74%;72%的白人和23%的亚洲;42% ECOG PS的0和56% ECOG PS 1;4%和96% M1疾病和M0疾病。百分之八十七的患者发自肺腑的转移,其中34%与肝转移。在下呼吸道有原发肿瘤百分之八十六,14%有上呼吸道的原发肿瘤。百分之十五的患者疾病进展后之前platinumcontaining新辅助或辅助化疗。百分之二十一之前收到了2个或更多的系统性方案,转移设置。前百分之七十六的病人接受顺铂、卡铂之前有23%,1%与其他含铂方案治疗。

这项研究表明显著改善了在操作系统和奥尔病人随机分配到KEYTRUDA比化疗。之间没有统计上的显著差异KEYTRUDA和化疗对PFS。这个试验的平均随访时间为9.0个月(范围:0.2 ~ 20.8个月)。表63和图13总结主旨- 045的疗效结果。

表63:疗效结果主题- 045

	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 270	化疗 n = 272
操作系统
死亡率(%)	155例(57%)	179例(66%)
中间几个月(95%置信区间)	10.3 (8.0,11.8)	7.4 (6.1,8.3)
风险比*(95%置信区间)	0.73 (0.59,0.91)
假定值(分层log-rank)	0.004
PFS的BICR
事件(%)	218例(81%)	219例(81%)
中间几个月(95%置信区间)	2.1 (2.0,2.2)	3.3 (2.3,3.5)
风险比*(95%置信区间)	0.98 (0.81,1.19)
假定值(分层log-rank)	0.833
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	21%(16日27)	11% (8,16)
完全缓解率	7%	3%
部分反应率	14%	8%
假定值(Miettinen-Nurminen)	0.002
几个月平均响应时间(范围)	NR (1.6 + 15.6 +)	4.3 (1.4 + 15.4 +)
*风险比(KEYTRUDA化疗)相比,基于分层Cox比例风险模型 +表示正在进行的反应 NR =没有达到

图13:kaplan meier曲线总体生存主题- 045

BCG-Unresponsive高风险Non-Muscle浸润性膀胱癌

KEYTRUDA的功效研究主题- 057年(NCT02625961),多中心,openlabel,单组试验96年卡介苗(BCG)患者反应迟钝,高风险、nonmuscle浸润性膀胱癌(NMIBC)和原位癌(CIS)有或没有乳头状肿瘤的资格或当选不接受胆囊切除术。BCG-unresponsive高风险NMIBC被定义为持续的疾病,尽管足够BCG治疗,复发后初始tumorfree状态足够BCG治疗后,或T1疾病后一个感应BCG。足够BCG治疗管理被定义为至少5 6个剂量的初步归纳课程+的:至少两三个剂量的维持治疗或至少两个六个剂量的第二个感应。在治疗之前,所有患者进行了经尿道膀胱肿瘤(TURBT)删除所有可切除的疾病(Ta和T1组件)。剩余CIS (Tis组件)不服从完整切除是允许的。试验排除患者肌肉侵入性(即。,T2, T3, T4) locally advanced non-resectable or metastatic urothelial carcinoma, concurrent extra-vesical (i.e., urethra, ureter or renal pelvis) non-muscle invasive transitional cell carcinoma of the urothelium, or autoimmune disease or a medical condition that required immunosuppression.

患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周,直到不可接受的毒性、持续或复发高危NMIBC,或进步的疾病。每12周评估肿瘤的地位进行了两年,然后每24周了三年,和病人无疾病进展可以治疗24个月。主要疗效结果措施完成响应(所定义的负面结果膀胱镜检查(TURBT /切片适用),尿液细胞学、和ct尿路造影术(反恐组)成像)和持续时间的响应。

研究人口特征是:平均年龄为73岁(范围:44 - 92);44%年龄≥75岁;男性84%;67%的白人;和73%和27% ECOG 0或1的性能状态,分别。肿瘤的模式在研究条目是独联体T1 (13%)、CIS优质TA(25%),和CIS (63%)。基线高风险NMIBC复发疾病状态持续27%和73%。BCG灌注物之前的平均数量是12。

平均随访时间为28.0个月(范围:4.6 ~ 40.5个月)。疗效结果总结在表64。

表64:疗效结果主题- 057

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 96
完全缓解率(95%置信区间)	51 41%(31日)
响应时间*
中间几个月(范围)	16.2 (0.0 + 30.4 +)
% (n)与时间≥12个月	46% (18)
*基于患者(n = 39),实现了一个完整的响应;反映出的时间内完成反应 +表示正在进行的反应

微卫星Instability-High或错配修复缺陷癌症

KEYTRUDA被调查患者的疗效MSI-H或错配修复缺陷(dMMR),实体肿瘤之一参加五不受控制,非盲、multi-cohort,多中心,随访时间试验。活跃的自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制的资格在五个试验。患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周或KEYTRUDA 10毫克/公斤每2周。治疗持续到不可接受的毒性或疾病进展或症状,迅速进步,需要紧急干预,或出现性能下降的状态。与KEYTRUDA最多24个月的治疗。为目的的评估抗肿瘤活性在这5个试验,主要功效的结果评估的措施或者BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变,和金龟子。

表65:MSI-H试验

研究	设计和患者人群	的患者数量	MSI-H / dMMR测试	剂量	前治疗
主题- 016 NCT01876511	未来,研究者发起的 6网站 CRC患者和其他肿瘤	28 CRC 30 non-CRC	当地PCR或包含IHC	10毫克/公斤每2周	CRC:≥2之前的方案 之前Non-CRC:≥1疗程
主题- 164 NCT02460198	未来的国际多中心 儿童权利公约	61年	当地PCR或包含IHC	200毫克每3周	之前fluoropyrimidine、铂和伊立替康+ / - vegf /表皮生长因子受体马伯
主题- 012 NCT01848834	患者回顾性PD-L1-positive胃、膀胱或三阴性乳腺癌	6	中央PCR	10毫克/公斤每2周	≥1之前的方案
主题- 028 NCT02054806	回顾性PD-L1-positive食道癌患者,胆汁,乳腺癌、子宫内膜癌、CRC	5	中央PCR	10毫克/公斤每2周	≥1之前的方案
主题- 158 NCT02628067	未来的国际多中心登记的患者MSI-H / dMMR non-CRC 回顾性患者参加特定的罕见肿瘤non-CRC军团	19	当地PCR或包含IHC(中央PCR对病人罕见肿瘤non-CRC群组)	200毫克每3周	≥1之前的方案
总		149年
CRC =结肠直肠癌 PCR =聚合酶链反应 包含IHC =免疫组织化学

149 MSI-H或dMMR癌症患者被确认在5个试验。在这149名患者中,基线特征是:平均年龄55岁,65岁以上36%;男性56%;77%的白人,19%的亚洲人,2%是黑人;PS的0和64%和36% ECOG ECOG PS 1。百分之九十八的患者有局部晚期转移性疾病和2%,不可切除的疾病。数的中位数之前治疗转移性或不可切除的疾病是两个。百分之八十四的转移CRC患者和53%的其他实体肿瘤患者接受了前两个或两个以上行治疗。

MSI-H或dMMR肿瘤状态的识别对于大多数患者(135/149)是前瞻性决定使用本地laboratory-developed,聚合酶链反应(PCR)检测MSI-H状态或免疫组织化学为dMMR(包含IHC)测试。十四岁的149名患者进行回顾性确定为MSI-H通过测试共有415名患者的肿瘤样本使用中央实验室开发的PCR检测。47个患者dMMR癌症被包含IHC 60 MSI-H确定了PCR, 42被确定使用测试。

66年和67年疗效结果总结在表。

表66:MSI-H / dMMR癌症患者的疗效结果

端点	KEYTRUDA n = 149
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	39.6% (31.7,47.9)
完全缓解率	7.4%
部分反应率	32.2%
响应时间
中间几个月(范围)	NR (1.6 + 22.7 +)
%的时间≥6个月	78%
NR =没有达到

表67:反应肿瘤类型

	N	客观缓解率n(%) 95%可信区间	响应时间范围(个月)
儿童权利公约	90年	32 (36%)(26%,46%)	(1.6 + 22.7 +)
Non-CRC	59	27 (46%)(33%,59%)	(1.9 + 22.1 +)
子宫内膜癌	14	5 (36%)(13%,65%)	(4.2 + 17.3 +)
胆道癌	11	3 (27%)(6%,61%)	(11.6 + 19.6 +)
胃或通用电气结癌症	9	5 (56%)(21%,86%)	(5.8 + 22.1 +)
胰腺癌	6	5 (83%)(36%,100%)	(2.6 + 9.2 +)
小肠肿瘤	8	3 (38%)(9%,76%)	(1.9 + 9.1 +)
乳腺癌	2	公关,公关	(7.6,15.9)
前列腺癌	2	公关,SD	9.8 +
膀胱癌	1	不
食道癌	1	公关	18.2 +
肉瘤	1	PD
甲状腺癌	1	不
腹膜后腺癌	1	公关	7.5 +
小细胞肺癌	1	CR	8.9 +
肾细胞癌	1	PD
CR =完全缓解 公关=局部反应 SD =稳定的疾病 PD =进行性疾病 不=不可评价的

微卫星Instability-High或错配修复缺陷结肠直肠癌

KEYTRUDA的功效研究主题- 177年(NCT02563002),一个多中心、随机、非盲、active-controlled试验招收了307名以前未经治疗的不可切除的患者或者转移性MSI-H dMMR CRC。MSI或MMR肿瘤状态是根据当地的使用聚合酶链反应(PCR)或免疫组织化学(包含IHC),分别。自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制是不合格的。

患者被随机分配(1:1)接收KEYTRUDA 200毫克每3周或静脉注射investigatora€™s的选择化疗方案后每2周静脉注射:

• mFOLFOX6(铂、甲酰四氢叶酸和FU)或mFOLFOX6结合贝伐单抗、西妥昔单抗:铂85毫克/ m²,甲酰四氢叶酸400毫克/ m²(或levoleucovorin 200毫克/ m²),和傅400毫克/ m²丸1天,然后付2400毫克/ m²/ 46-48小时。贝伐单抗5毫克/公斤1天或西妥昔单抗400毫克/ m²第一次输液,然后每周250毫克/ m²。
• 有效率(伊立替康、甲酰四氢叶酸和FU)或有效率,结合贝伐单抗、西妥昔单抗:伊立替康180毫克/ m²,甲酰四氢叶酸400毫克/ m²(或levoleucovorin 200毫克/ m²),和傅400毫克/ m²丸1天,然后付2400毫克/ m²/ 46-48小时。贝伐单抗5毫克/公斤1天或西妥昔单抗400毫克/ m²第一次输液,然后每周250毫克/ m²。

KEYTRUDA治疗或化疗一直持续到RECIST v1.1-defined疾病进展的由调查员或不可接受的毒性。KEYTRUDA没有患者疾病进展可以治疗24个月。每9周肿瘤状态进行评估。化疗病人随机提供KEYTRUDA在疾病进展的时间。PFS的主要功效的结果措施(如评估BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变)和操作系统。额外的疗效结果措施或者和金龟子。

共有307名患者,随机KEYTRUDA (n = 153)或化疗(n = 154)。这307个患者的基线特征:平均年龄为63岁(范围:24 - 93),65岁以上47%;男性50%;75%的白人和16%的亚洲;52%的ECOG PS 0和48%的ECOG PS 1;和27%收到之前的辅助或新辅助化疗。在154名患者随机接受化疗,每协议143接受化疗。的143名患者,56%收到mFOLFOX6,收到的有效率44%,接受贝伐单抗+ mFOLFOX6或有效率70%,收到了西妥昔单抗+ mFOLFOX6或者有效率11%。

试验证明了PFS的显著改善患者随机分配到KEYTRUDA比化疗。之间没有统计上的显著差异KEYTRUDA和化疗在最后的系统分析。百分之六十的患者被随机分配接受化疗了接收后续anti-PD-1 / PD-L1疗法包括KEYTRUDA。最终分析的平均随访时间为38.1个月(范围:0.2 ~ 58.7个月)。表68和图14主题- 177年总结疗效的关键措施。

表68:患者的疗效结果MSI-H或dMMR CRC主题- 177

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 153	化疗 n = 154
PFS
数量(%)患者的事件	82例(54%)	113例(73%)
中间几个月(95%置信区间)	16.5 (5.4,32.4)	8.2 (6.1,10.2)
风险比*(95%置信区间)	0.60 (0.45,0.80)
假定值组合	0.0004
操作系统一个著名€
数量(%)患者的事件	62例(41%)	78例(51%)
中间几个月(95%置信区间)	NR NR (49.2)	36.7 (27.6,NR)
风险比*(95%置信区间)	0.74 (0.53,1.03)
p-ValueA§	0.0718
客观缓解率‡
奥尔(95%置信区间)	44% (35.8,52.0)	33% (25.8,41.1)
完全缓解率	11%	4%
部分反应率	33%	29%
响应时间‡§
中间几个月(范围)	NR (2.3 + 41.4 +)	10.6 (2.8,37.5 +)
¶%与持续时间≥12个月	75%	37%
%¶时间≥24个月	43%	18%
*基于Cox回归模型 †双边假定值基于生存率较(相比显著性水平为0.0234) 一个€¡最后系统分析§双边假定值基于生存率较(相比显著性水平为0.0492) ‡基于BICR审查确认的回应 §基于n = 67患者反应KEYTRUDA手臂和n = 51患者化疗反应的手臂 ¶根据观察到的响应时间 +表示正在进行的反应 NR =没有达到

图14:kaplan meier曲线PFS的主题- 177

胃癌

一线治疗局部晚期不可切除的转移性her2阳性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌

KEYTRUDA的功效结合曲妥珠单抗+ fluoropyrimidine和铂化疗研究主题- 811年(NCT03615326),一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,目的是招收692年her2阳性患者晚期胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌以前从未接受过系统性治疗转移性疾病。自身免疫性疾病患者需要系统性治疗后2年内需要免疫抑制治疗或医疗条件是不合格的。随机化是由PD-L1分层表达(CPS≥1或CPS < 1),化疗方案(研究者用加(FP)或卡培他滨+顺铂[CAPOX]),和地理区域(欧洲/以色列/北美/澳大利亚、亚洲、或其他国家)。患者被随机分配(1:1)以下治疗武器之一。

• KEYTRUDA 200毫克,曲妥珠单抗8毫克/公斤在第一次输液和6毫克/公斤在随后的周期,其次是investigatora€™s选择顺铂联合化疗的80毫克/ m²长达6周期和研究者用800毫克/ m²/天5天(FP)或铂130毫克/ m²到6 - 8周期和卡培他滨1000毫克/ m²申请14天(CAPOX)。KEYTRUDA曲妥珠单抗和化疗前管理在每个周期的第一天。
• 安慰剂,曲妥珠单抗8毫克/公斤在第一次输液和6毫克/公斤在随后的周期,其次是investigatora€™s选择顺铂联合化疗的80毫克/ m²长达6周期和研究者用800毫克/ m²/天5天(FP)或铂130毫克/ m²到6 - 8周期和卡培他滨1000毫克/ m²申请14天(CAPOX)。

所有研究药物,除了口服卡培他滨,作为每3周的静脉输液管理周期。治疗KEYTRUDA直到RECIST v1.1-defined由BICR疾病进展的,不可接受的毒性,或者最多24个月。在临时功效分析,主要结果评估措施奥尔和金龟子BICR使用RECIST v1.1,修改遵循最多10个目标病变和5的最大目标每个器官病变。

时的临时分析、奥尔和金龟子评估264例随机。264名患者中,人口特征是:平均年龄为62岁(范围:19 - 84),65岁以上41%;男性82%;63%的白人,31%的亚洲人,0.8%是黑人;47% ECOG PS ECOG PS 1 0和53%。百分之九十七的患者有转移性疾病(四期)和3%局部晚期不可切除的疾病。有百分之八十七的肿瘤表达PD-L1 CPS≥1。百分之九十一(n = 240)肿瘤没有MSI-H, 1% (n = 2)肿瘤MSI-H,和8% (n = 22)的地位还不清楚。百分之八十七的病人接受CAPOX。

统计上显著的改善或者是在病人随机KEYTRUDA结合曲妥珠单抗和化疗与安慰剂比较结合曲妥珠单抗和化疗。疗效结果总结在表69。

表69:疗效结果主题- 811

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周曲妥珠单抗Fluoropyrimidine和铂化疗 n = 133	安慰剂曲妥珠单抗Fluoropyrimidine和铂化疗 n = 131
客观缓解率
奥尔*(95%置信区间)	74% (66、82)	52% (61)
完全缓解率	11%	3.1%
部分反应率	63%	49%
假定值组合	< 0.0001
响应时间	n = 99	n = 68
中间几个月(范围)	10.6 (1.1 + 16.5 +)	9.5 (1.4 + 15.4 +)
%的时间≥6个月	65%	53%
*反应:最好的客观反应证实完全缓解或部分反应 †假定值基于分层当天艳阳高照,Nurminen方法(与0.002的alpha边界相比)

以前治疗胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌

KEYTRUDA的功效研究主题- 059年(NCT02335411)、多中心、非随机、非盲multi-cohort试验,招收了259名患有胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌进展之前至少2系统性治疗先进的疾病。以前的治疗必须包括一个fluoropyrimidine和铂紧身上衣。HER2 / neu阳性患者之前必须接受治疗HER2 /批准neu-targeted疗法。活跃的自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制或腹水的临床证据体检资格。患者接受KEYTRUDA 200毫克每3周,直到不可接受的毒性症状或疾病进展,迅速进步,需要紧急干预,出现性能下降的状态,或者是确认至少4周后重复成像。患者无疾病进展治疗长达24个月。评估肿瘤的地位是每6到9周执行。主要疗效结果措施或者根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变,BICR评估,和金龟子。

259名患者中,55% (n = 143)的肿瘤表达PD-L1 CPS≥1和微卫星稳定(MSS)肿瘤状态或待定MSI MMR状态。PD-L1地位是决定使用PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx工具包。这143个患者的基线特征:平均年龄为64岁,65岁以上47%;男性77%;82%的白人和11%的亚洲;PS的0和57%和43% ECOG ECOG PS 1。百分之八十五有M1疾病和7% M0疾病。

之前有两个百分之五十一,49%有三个或三个以上的治疗在复发或转移性设置。

143名患者,或者是13.3%(95%置信区间CI: 8.2, 20.0);1.4%的人一个完整的响应和11.9%有部分反应。在19日回应病人,金龟子范围从2.8 + 19.4 +个月,11例(58%)有6个月或更长时间的反应和5例(26%)有反应的12个月或更长时间。

主题- 059中259名病人中,7例(3%)肿瘤,MSI-H测定。观察客观反应4例,其中包括1完全缓解。金龟子的范围从5.3 + 14.1 +个月。

食道癌

一线治疗局部晚期不可切除或转移性食管胃食管交界处癌症

主题- 590

KEYTRUDA的功效研究主题- 590年(NCT03189719)、多中心、随机、安慰剂对照试验,招收了749名患有转移性或局部晚期食管或胃食管交界处(肿瘤中心1 - 5厘米以上GEJ)癌不适合手术切除或明确的放化疗。PD-L1地位是中央决定在所有患者肿瘤标本使用PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx工具包。活跃的自身免疫性疾病,患者医疗条件,需要免疫抑制,或之前接受系统性治疗的局部晚期或转移性设置是不合格的。随机化是由肿瘤组织学分层(鳞状细胞癌和腺癌),地理区域(亚洲比ex-Asia)、和ECOG性能状态(0和1)。

患者被随机分配(1:1)下列治疗武器之一;所有研究药物通过静脉输液管理:

• KEYTRUDA 200毫克每三周的第1天周期结合顺铂80毫克/ m²第四天每三周的第1周期长达6周期和傅每天800毫克/ m²IV每三周周期1天5天,傅政府或当地标准,24个月。
• 安慰剂第一天每三周循环结合顺铂80毫克/ m²第四天每三周的第1周期长达6周期和傅每天800毫克/ m²IV每三周周期1天5天,傅政府或当地标准,24个月。

KEYTRUDA治疗或化疗一直持续到不可接受的毒性或疾病进展。病人可以接受KEYTRUDA长达24个月在缺乏疾病进展。主要功效的结果评估的措施操作系统和PFS调查员根据RECIST v1.1(修改为最多10目标病变和最多5目标每个器官病变)。研究预先确定的分析操作系统和基于鳞状细胞组织学PFS, CPS≥10,在所有的病人。额外的疗效结果措施是奥尔和金龟子,根据修改RECIST v1.1,由调查员评估。

研究人口特征是:平均年龄为63岁(范围:27 - 94),65岁以上43%;男性83%;37%的白人,53%的亚洲人,1%是黑人;40%的ECOG PS 0和60%的ECOG PS 1。百分之九十一有M1疾病和9% M0疾病。鳞状细胞癌的肿瘤组织学百分之七十三,和27%的腺癌。

试验证明了操作系统和PFS的显著改善患者随机KEYTRUDA结合化疗,化疗。

表70和图15总结主旨- 590在所有患者的疗效结果。

表70:局部晚期患者的疗效结果不可切除或转移性食管癌主题- 590

端点	顺铂富KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 373	傅安慰剂顺铂 n = 376
操作系统
数量(%)的事件	262 (70)	309 (82)
中间几个月	12.4	9.8
(95%置信区间)	(10.5,14.0)	(8.8,10.8)
风险比*(95%置信区间)	0.73 (0.62,0.86)
假定值组合	< 0.0001
PFS
的事件数量(%)	297 (80)	333 (89)
中间几个月	6.3	5.8
(95%置信区间)	(6.2,6.9)	(5.0,6.0)
风险比*(95%置信区间)	0.65 (0.55,0.76)
假定值组合	< 0.0001
客观缓解率
奥尔,%‡	45	29日
(95%置信区间)	(40、50)	(25、34)
完全响应的数量(%)	24日(6)	9 (2.4)
数量(%)部分反应	144 (39)	101 (27)
假定值§	< 0.0001
响应时间
中间几个月(范围)	8.3 (1.2 + 31.0 +)	6.0 (1.5 + 25.0 +)
*基于分层Cox比例风险模型 __基于分层生存率较 ‡证实完全缓解或部分反应 基于分层§当天艳阳高照,Nurminen方法

图15:kaplan meier曲线总体生存主题- 590

预先确定正式测试的操作系统患者PD-L1 CPS≥10 (n = 383),中位数是13.5个月(95%置信区间CI: 11.1、15.6) KEYTRUDA手臂和9.4个月(95%置信区间CI: 8.0、10.7)安慰剂的手臂,人力资源为0.62(95%置信区间CI: 0.49, 0.78;假定值< 0.0001)。在探索性分析,患者PD-L1 CPS < 10 (n = 347),操作系统中值为10.5个月(95%置信区间CI: 9.7、13.5) KEYTRUDA手臂和10.6个月(95%置信区间CI: 8.8、12.0)安慰剂的手臂,人力资源为0.86 (95% CI: 0.68, 1.10)。

以前治疗的局部晚期或转移性食管癌复发

主题- 181

KEYTRUDA的功效研究主题- 181年(NCT02564263),一个多中心、随机、非盲、active-controlled试验招收了628名复发患者局部晚期或转移性食管癌进展之前或之后的一个系统性治疗先进的疾病。HER2 / neu积极的食道癌患者需要接受治疗HER2 / neu靶向治疗与批准。所有的病人都要求有肿瘤标本PD-L1测试中心实验室;PD-L1地位是决定使用PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx工具包。患者非感染性肺炎的历史需要类固醇或当前的肺炎,活跃的自身免疫性疾病,或身体状况需要免疫抑制是不合格的。

患者被随机分配(1:1)接收KEYTRUDA 200毫克每3周或investigatora€™s下列化疗方案的选择,所有的静脉注射:紫杉醇80 - 100毫克/天1 m², 8日和15每四周的周期,每3周多西他赛75毫克/ m²,或伊立替康180毫克/ m²每2周。随机化是由肿瘤组织学分层(食管鳞状细胞癌(ESCC)对食管腺癌(EAC) /西类型我EAC的胃食管交界处[GEJ]),和地理区域(亚洲比ex-Asia)。KEYTRUDA治疗或化疗一直持续到不可接受的毒性或疾病进展。患者随机分配到KEYTRUDA被允许继续第一RECIST v1.1(修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变)定义疾病进展如果临床稳定,直到疾病进展的第一影像学证据证实至少4周后重复成像。KEYTRUDA患者无疾病进展可以治疗24个月。每9周肿瘤状态进行评估。测量成果的主要功效是操作系统评估以下co-primary人群:ESCC患者,患者肿瘤表达PD-L1 CPS≥10,和所有随机患者。额外的疗效结果措施PFS、奥尔和金龟子,根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变,由BICR评估。

共有628名患者,随机KEYTRUDA (n = 314)或investigatora€™s治疗的选择(n = 314)。628例患者,167例(27%)有ESCC表示PD-L1 CPS≥10。167例,85例患者被随机分配KEYTRUDA和82例investigatora€™s治疗的选择(紫杉醇(n = 50),多西他赛(n = 19),或伊立替康(n = 13)]。这167个患者的基线特征:平均年龄为65岁(范围:33 - 80),65岁以上51%;男性84%;32%的白人和68%的亚洲;38%的ECOG PS 0和62%的ECOG PS 1。百分之九十有M1疾病和10% M0疾病。在入学之前,99%的患者接受了铂类治疗,84%的人用fluoropyrimidine也接受了治疗。三十之前接受治疗的患者百分比与紫杉烷。

观察到的系统风险比为0.77(95%置信区间CI: 0.63、0.96) ESCC患者0.70(95%置信区间CI: 0.52、0.94)患者的肿瘤表达PD-L1 CPS≥10,和0.89(95%置信区间CI: 0.75、1.05)在所有随机患者。在进一步检查患者ESCC肿瘤表达PD-L1 (CPS≥10),改善操作系统观察患者随机分配到KEYTRUDA与化疗。表71和图16总结关键ESCC患者疗效措施为主题- 181 CPS≥10。

表71:疗效结果复发或转移性ESCC患者(CPS≥10)在主题- 181

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 85	化疗 n = 82
操作系统
数量(%)患者的事件	68例(80%)	72例(88%)
中间几个月(95%置信区间)	10.3 (7.0,13.5)	6.7 (4.8,8.6)
风险比*(95%置信区间)	0.64 (0.46,0.90)
PFS
数量(%)患者的事件	76例(89%)	76例(93%)
中间几个月(95%置信区间)	3.2 (2.1,4.4)	2.3 (2.1,3.4)
风险比*(95%置信区间)	0.66 (0.48,0.92)
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	22 (33)	7 (15)
完全响应的数量(%)	4 (5)	1 (1)
数量(%)部分反应	15 (18)	5 (6)
几个月平均响应时间(范围)	9.3 (2.1 + 18.8 +)	7.7 (4.3,16.8 +)
*基于Cox回归模型分层的地理区域(亚洲比ex-Asia)

图16:kaplan meier曲线总体生存主题- 181 (ESCC CPS≥10)

主题- 180

KEYTRUDA的功效研究主题- 180年(NCT02559687)、多中心、非随机、非盲试验,招收了121名患者局部晚期或转移性食管癌进展之前或之后的至少2系统性治疗先进的疾病。除了行治疗前的数量,合格标准类似于和给药方案相同的主题- 181。

主要疗效结果措施或者和金龟子根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变,由BICR评估。121名病人中,29% (n = 35)有ESCC表示PD-L1 CPS≥10。这些35岁患者的基线特征:平均年龄为65岁(范围:47 - 81),65岁以上51%;男性71%;26%的白人和69%的亚洲;40%的ECOG PS 0和60%的ECOG PS 1。百分之一百有M1疾病。

35岁的奥尔ESCC患者表达PD-L1为20%(95%置信区间CI: 8日37)。7中反应的病人,金龟子的范围从4.2到25.1 +个月,5例(71%)有反应的6个月或更长时间,3例(57%)有反应的12个月或更长时间。

子宫颈癌

持久、复发或转移性宫颈癌

的功效KEYTRUDA结合紫杉醇、顺铂和紫杉醇和卡铂,有或没有贝伐单抗,是研究主题- 826 (NCT03635567),一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,招收了617名患者持久,复发或转移性宫颈癌first-lineA没有接受化疗除非同时用作radio-sensitizing代理。肿瘤患者登记不管PD-L1表达状态。

自身免疫性疾病患者需要系统性治疗后2年内需要免疫抑制治疗或医疗条件是不合格的。随机分层是在最初的诊断转移性地位,调查员决定使用贝伐单抗,PD-L1状态(CPS < 1与CPS 1 < 10与CPS≥10)。患者被随机分配(1:1)的两个治疗组:

• 治疗组1:KEYTRUDA 200毫克加化疗有或没有贝伐单抗
• 治疗组2:安慰剂加化疗有或没有贝伐单抗

研究者选择的以下四个随机化之前的治疗方案:

1. 紫杉醇175毫克/ m²+顺铂50毫克/ m²
2. 紫杉醇175毫克/ m²+顺铂50毫克/ m²+贝伐单抗15毫克/公斤
3. 紫杉醇175毫克/ m²+卡铂AUC 5毫克/毫升/分钟
4. 紫杉醇175毫克/ m²+卡铂AUC 5毫克/毫升/分钟+贝伐单抗15毫克/公斤

所有研究药物治疗静脉输液。研究治疗都是在第一天每三星期的治疗周期。顺铂可以管理每个三星期的治疗周期的第二天。治疗KEYTRUDA直到RECIST v1.1-defined疾病进展的,不可接受的毒性,或最多24个月。管理KEYTRUDA被允许超出RECIST-defined疾病进展如果病人临床稳定和被认为是由调查员推导临床益处。评估肿瘤状态进行第一年每9周,其次是每12周之后。主要疗效结果措施评估的操作系统和PFS调查员根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。额外的疗效结果措施是奥尔和金龟子,根据RECIST v1.1,由调查员评估。

617年入学的患者中,548例(89%)肿瘤表达PD-L1 CPS≥1。其中548登记患者肿瘤表达PD-L1, 273名患者被随机分配到KEYTRUDA结合化疗有或没有贝伐单抗,和275名患者被随机安慰剂结合化疗有或没有贝伐单抗。548年百分之六十三的患者接受贝伐单抗治疗作为研究的一部分。548名患者的基线特征:51岁的年龄中位数(范围:22 - 82),65岁以上16%;59%的白人,18%的亚洲人,6%的美国印第安人或阿拉斯加本地人,和1%黑色;37%的西班牙裔或拉丁裔;56% ECOG性能状态0和43% ECOG性能状态1。百分之七十五有鳞状细胞癌,腺癌21%,adenosquamous组织学和5%,32%的患者在诊断转移性疾病。在研究中,仅21%的患者有转移性疾病,79%有持续性或复发性疾病或没有远处转移,其中39%只收到了之前放化疗和17%放化疗加手术之前收到。

表72和图17总结主题的关键疗效措施- 826肿瘤患者表达PD-L1 (CPS≥1)。

表72:功效导致持续的患者,复发或转移性宫颈癌(CPS≥1)在主题- 826

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周和化疗有或没有贝伐单抗 n = 273	安慰剂和化疗有或没有贝伐单抗 n = 275
操作系统
患者数量的事件(%)	118 (43.2)	154 (56.0)
中间几个月(95%置信区间)	NR NR (19.8)	16.3 (14.5,19.4)
风险比__(95%置信区间)	0.64 (0.50,0.81)
假定值‡	0.0001
PFS
患者数量的事件(%)	157 (57.5)	198 (72.0)
中间几个月(95%置信区间)	10.4 (9.7,12.3)	8.2 (6.3,8.5)
风险比__(95%置信区间)	0.62 (0.50,0.77)
假定值§	< 0.0001
客观缓解率
奥尔¶(95%置信区间)	68% (62、74)	56 50%(44岁)
完全缓解率	23%	13%
部分反应率	45%	37%
响应时间
中间几个月(范围)	18.0 (1.3 + 24.2 +)	10.4 (1.5 + 22.0 +)
*化疗(紫杉醇、顺铂和紫杉醇和卡铂) __基于分层Cox比例风险模型 ‡假定值(单边)与0.0055的alpha分配临时分析(以72%的计划数量的事件最终分析) §假定值(单边)与0.0014的alpha分配临时分析(以82%的计划数量的事件最终分析) ¶回应:最好的客观反应证实完全缓解或部分反应 +表示正在进行的反应 NR =没有达到

图17:kaplan meier曲线总体生存主题- 826 (CPS≥1) *

*治疗武器包括KEYTRUDA +化疗,有或没有贝伐单抗,与安慰剂加化疗,有或没有贝伐单抗。

以前治疗复发或转移性宫颈癌

KEYTRUDA于98年调查的疗效复发或转移性宫颈癌患者参加一个队列(队列E)主题- 158 (NCT02628067)、多中心、非随机、非盲、multi-cohort试验。试验排除自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制。患者接受静脉注射KEYTRUDA 200毫克每3周,直到不可接受的毒性或记录疾病进展。患者最初射线疾病进展在确认可以接受额外剂量的治疗进展,除非症状疾病进展,迅速进步,需要紧急干预,或出现性能下降的状态。患者无疾病进展可以治疗24个月。评估肿瘤状态进行第一12个月,每9周,每12周。主要疗效结果措施或者根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变,BICR评估,和金龟子。

E组的98名患者中,77(79%)的肿瘤表达PD-L1 CPS≥1和接收至少一线化疗的转移。PD-L1地位是决定使用IHC 22 c3 pharmDx工具包。这77个患者的基线特征:45年的年龄中位数(范围:27 - 75);81%的白人,14%的亚洲人,3%是黑人;32% ECOG PS的0和68% ECOG PS 1;92%有鳞状细胞癌,腺癌6%,1% adenosquamous组织学;95%有M1疾病和5%有复发性疾病;和35%之前有一个,65%的人有两个或两个以上行治疗复发或转移性设置。

没有观察到反应患者肿瘤没有PD-L1表达式(CPS < 1)。患者的疗效结果总结在表73 PD-L1表达式(CPS≥1)。

表73:疗效结果患者复发或转移性宫颈癌(CPS≥1)在主题- 158

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 77 *
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	14.3% (7.4,24.1)
完全缓解率	2.6%
部分反应率	11.7%
响应时间
中间几个月(范围)	NR (4.1、18.6 +) __
%的时间≥6个月	91%
*平均随访时间11.7个月(范围0.6 ~ 22.7个月) †基于患者(n = 11)响应由独立审查 +表示正在进行的反应 NR =没有达到

肝细胞癌

KEYTRUDA的功效研究主题- 224年(NCT02702414)、随访时间、多中心试验104年肝癌患者疾病进展或之后的索拉非尼还是不能容忍索拉非尼;取得了明显的疾病;和儿童类肝损伤。活跃的自身免疫性疾病,患者大于肝炎病因之一,医疗条件,需要免疫抑制,或腹水的临床证据的体检资格的审判。患者接受静脉注射KEYTRUDA 200毫克每3周直到不可接受的毒性,investigatorassessed证实疾病进展(基于重复扫描至少4周从最初的扫描显示进展),或KEYTRUDA完成24个月。每9周肿瘤状态进行评估。主要疗效结果措施或者和金龟子根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变,由BICR评估。

研究人口特征:年龄中位数的68年,65岁以上67%;男性83%;81%的白人和14%的亚洲;PS的0和39%和61% ECOG ECOG PS 1。儿童类和分数A5 72%, A6为22%,为5%,B7和B8病人的1%。百分之二十一的患者乙肝病毒血清反应阳性的和25%丙肝病毒血清反应阳性的。有9例(9%)人乙肝病毒和丙肝病毒的血清反应阳性的。对于这些9例,所有的乙肝病毒病例和三个丙肝病毒病例不活跃。百分之六十四(64%)的患者有肝外的疾病,都有血管侵犯,17%和9%。百分之三十八(38%)的患者甲胎蛋白(AFP)水平≥400 mcg / L。 All patients received prior sorafenib; of whom 20% were unable to tolerate sorafenib. No patient received more than one prior systemic therapy (sorafenib).

疗效结果总结在表74。

表74:疗效结果主题- 224

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 104
BICR-Assessed客观缓解率(RECIST v1.1)
奥尔(95% CI) *	17% (11,26)
完全缓解率	1%
部分反应率	16%
BICR-Assessed响应时间
%的时间≥6个月	89%
%的时间≥12个月	56%
*基于患者(n = 18)确认响应由独立审查

默克尔细胞癌

KEYTRUDA的功效研究主题- 017年(NCT02267603)、多中心、非随机、非盲试验注册50复发患者局部晚期或转移性MCC系统性治疗前没有收到他们先进的疾病。活跃的自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制是不合格的。

患者接受KEYTRUDA 2毫克/公斤每3周,直到不可接受的毒性症状或疾病进展,迅速进步,需要紧急干预,出现性能下降的状态,或者是确认至少4周后重复成像。患者无疾病进展治疗长达24个月。评估肿瘤的地位是在13周之后,每9周之后第一年,每12周。主要疗效结果措施奥尔和金龟子评估每RECIST v1.1 BICR。

研究人口特征是:平均年龄为71岁(范围:46 - 91),65岁以上80%;男性68%;90%的白人;PS的0和52%和48% ECOG ECOG PS 1。百分之十四阶段希望有四期疾病和86%。百分之八十四的患者之前手术和放射治疗前70%。

疗效结果总结在表75。

表75:疗效结果主题- 017

端点	每3周KEYTRUDA 2毫克/公斤 n = 50
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	56% (70)
完全缓解率(95%置信区间)	38 24%(13日)
部分反应率(95%置信区间)	47 32%(20日)
响应时间
范围在个月*	5.9、34.5 +
患者持续时间≥6个月,n (%)	27 (96%)
患者持续时间≥12个月,n (%)	15 (54%)
*反应持续时间的中位数是没有达到。 +表示正在进行的反应

肾细胞癌

一线治疗Axitinib

主题- 426

KEYTRUDA的功效结合axitinib研究主题- 426年(NCT02853331)、随机、多中心、非盲试验在861年进行的患者没有接受系统治疗先进的碾压混凝土。患者登记不管PD-L1肿瘤表达状态。活动需要系统性自身免疫性疾病患者免疫抑制在过去2年都没有资格。随机化是由国际转移碾压混凝土分层数据库

联盟(IMDC)风险类别(有利与中间与贫穷)和地理区域(北美和西欧对“世界”)。

患者被随机分配(1:1)下列治疗武器之一:

• KEYTRUDA 200毫克每3周24个月静脉注射结合axitinib 5毫克口服,每日两次。患者忍受axitinib 5毫克每日两次连续2周期(6周)可能会增加到7毫克,然后随后10毫克每日两次。Axitinib可能中断或减少到3毫克每日两次,随后2毫克每日两次管理毒性。
• 舒尼替50毫克口服,连续4周,然后每天治疗2周。

治疗KEYTRUDA和axitinib直到RECIST v1.1-defined疾病进展的或不可接受的毒性。KEYTRUDA axitinib总局是允许超出RECIST-defined疾病进展如果病人临床稳定和被认为是由调查员推导临床益处。评估肿瘤的地位是在基线,在第12周的随机化后,然后每隔6周之后直到54周,然后每12周之后。

研究人口特征是:平均年龄为62岁(范围:26 - 90);65岁以上38%;男性73%;79%的白人和16%的亚洲;19%和80%的患者有一个基线KPS的70年到80年和90年到100年,分别;和病人分布通过IMDC风险类别是31%优惠,56%的中间和13%的穷人。

主要疗效结果措施评估的操作系统和PFS BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。额外的疗效结果措施包括奥尔,BICR评估。显著改善操作系统是在预先确定临时展示分析患者随机分配到KEYTRUDA结合axitinib而舒尼替。试验还演示了在PFS和奥尔显著改进。表76和图18总结主旨- 426的疗效结果。平均随访时间为12.8个月(范围0.1 ~ 22.0个月)。一致的结果观察到先前指定的子组,IMDC风险类别和PD-L1肿瘤表达状态。

表76:疗效结果主题- 426

端点	每3周和Axitinib KEYTRUDA 200毫克 n = 432	舒尼替 n = 429
操作系统
患者数量的事件(%)	59 (14%)	97例(23%)
中间几个月(95%置信区间)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
风险比*(95%置信区间)	0.53 (0.38,0.74)
假定值组合	< 0.0001‡
12个月操作系统速度	90% (86、92)	78% (74、82)
PFS
患者数量的事件(%)	183例(42%)	213例(50%)
中间几个月(95%置信区间)	15.1 (12.6,17.7)	11.0 (8.7,12.5)
风险比*(95%置信区间)	0.69 (0.56,0.84)
假定值组合	§0.0001
客观缓解率
奥尔¶(95%置信区间)	59% (64)	40 36%(31日)
完全缓解率	6%	2%
部分反应率	53%	34%
假定值#	< 0.0001
*基于分层Cox比例风险模型 基于分层生存率较__ ‡假定值(单边)与0.0001的alpha分配临时分析(以39%的计划数量的事件最终分析)。 §假定值(单边)与0.0013的alpha分配临时分析(以81%的计划数量的事件最终分析)。 ¶回应:最好的客观反应证实完全缓解或部分反应 #根据当天艳阳高照,Nurminen方法分层IMDC风险集团和地理区域 NR =没有达到

图18:kaplan meier曲线总体生存主题- 426

一线治疗Lenvatinib

主题- 581

KEYTRUDA的功效结合lenvatinib研究主题- 581年(NCT02811861)、多中心、非盲、随机试验在1069年进行的先进RCC患者一线设置。患者登记不管PD-L1肿瘤表达状态。活跃的自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制是不合格的。随机化是由地理区域分层(北美和西欧对“世界”)和纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)预后组(有利与中间与贫穷的风险)。

患者被随机分配(比)下列治疗武器之一:

• KEYTRUDA 200毫克每3周24个月静脉注射结合lenvatinib 20毫克每日口服一次。
• Lenvatinib 18毫克口服每天一次结合everolimus 5毫克每日口服一次。
• 舒尼替50毫克口服一旦每天4周治疗2周。

治疗持续到不可接受的毒性或疾病进展。管理与lenvatinib KEYTRUDA允许超出RECIST-defined疾病进展如果病人临床稳定和被研究者认为是派生的临床受益。KEYTRUDA最多持续了24个月;然而,治疗lenvatinib可能持续超过24个月。评估肿瘤的地位是在基线,然后每8周。

研究人口特征是:平均年龄为62岁(范围:29 - 88年),65岁以上42%;男性75%;黑人,74%的白人,21%的亚洲人,1%,其他种族2%;18%和82%的患者有一个基线KPS的70年到80年和90年到100年,分别;病人分布通过MSKCC风险类别是27%优惠,64%的中间,可怜的9%。常见的网站转移的患者肺(68%),淋巴结(45%),和骨(25%)。

主要疗效结果措施PFS,评估由独立的放射检查(IRC)根据RECIST v1.1,和操作系统。额外的疗效结果评估的措施包括确认或者IRC。KEYTRUDA结合lenvatinib PFS显著改善,操作系统,或者与舒尼替。表77,图19和20总结主旨- 581的疗效结果。

表77:疗效结果主题- 581

端点	每3周和Lenvatinib KEYTRUDA 200毫克 n = 355	舒尼替 n = 357
无进展生存(PFS)
的事件数量,n (%)	160例(45%)	205例(57%)
进步的疾病	145例(41%)	196例(55%)
死亡	15 (4%)	9 (3%)
中位数PFS几个月(95%置信区间)	23.9 (20.8,27.7)	9.2 (6.0,11.0)
风险比*(95%置信区间)	0.39 (0.32,0.49)
假定值组合	< 0.0001
总生存期(OS)
死亡人数,n (%)	80例(23%)	101例(28%)
操作系统中值月(95%置信区间)	NR NR (33.6)	NR (NR, NR)
风险比*(95%置信区间)	0.66 (0.49,0.88)
假定值组合	0.0049
客观缓解率(确认)
奥尔,n (%)	252例(71%)	129例(36%)
(95%置信区间)	(66,76)	41(31日)
完全缓解率	16%	4%
部分反应率	55%	32%
假定值‡	< 0.0001
肿瘤评估是基于RECIST 1.1;或者仅包括确认回复。 数据截止日期= 2020年8月28日 CI =置信区间;不=不可尊敬的;NR =没有达到 *风险比基于Cox比例风险模型。分层的地理区域和MSKCC预后组。 基于分层生存率较†双边假定值。 ‡双边假定值基于而言不啻测试。

图19:kaplan meier曲线PFS的主题- 581

图20:kaplan meier曲线总体生存主题- 581

辅助治疗的碾压混凝土(主题- 564)

KEYTRUDA的功效了辅助治疗碾压混凝土的主题- 564 (NCT03142334),多中心,随机化(1:1),双盲,安慰剂对照试验994年intermediate-high或碾压混凝土的高复发风险的患者,或M1没有证据表明疾病(NED)。intermediate-high风险类别包括:pT2 4级或肉瘤样的特性;pT3,任何年级没有节点参与(N0)或远处转移(M0)。高风险类别包括:pT4,任何年级N0和M0;任何pT,任何与节点参与和M0等级。M1 NED类别包括转移性疾病患者经历了完整的小学和转移病灶切除。患者必须经历部分nephroprotective或激进的完整切除(和固体的完整切除,孤立,软组织转移病变(s)在M1 NED参与者)和前-外科利润率≥4周检查的时间。患者被排除在审判之前如果他们收到了系统性治疗先进的碾压混凝土。活跃的自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制也没有资格。病人被随机分为KEYTRUDA 200毫克每3周进行静脉注射或安慰剂长达1年,直到疾病复发或不可接受的毒性。随机分层的转移状态(M0、M1 NED);M0组进一步分层ECOG PS(0,1)和地理区域(我们,非美国)。

研究人口特征是:60年的年龄中位数(范围:25 - 84),65岁以上33%;男性71%;75%的白人,14%的亚洲人,黑人或未知的9%,1%非裔美国人,1%的美国印第安人或阿拉斯加本地人,多民族的1%;13%的西班牙裔或拉丁裔,78%的西班牙裔或拉丁裔,8%的未知;PS的0和15%和85% ECOG ECOG PS 1。百分之九十四的病人登记N0疾病;11%有肉瘤样的功能;86%是intermediate-high风险;8%是高风险;,6%为M1内德。百分之九十二的患者有肾脏切除术,8%部分切除。

测量成果的主要功效是investigator-assessed无病生存(DFS),定义为时间复发,转移,或死亡。一个额外的结果测量指标是操作系统。显著改善DFS在预先确定临时证明分析患者随机分配到KEYTRUDA臂比安慰剂。DFS分析时,OS数据并不成熟,死亡人数在总人口的5%。疗效结果总结在表78和图21所示。

表78:疗效结果主题- 564

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周 n = 496	安慰剂 n = 498
DFS
数量(%)患者的事件	109例(22%)	151例(30%)
中间几个月(95%置信区间)	NR	NR
风险比*(95%置信区间)	0.68 (0.53,0.87)
假定值组合	0.0010±
24个月的DFS率(95%置信区间)	77% (73、81)	68% (64、72)
*基于分层Cox比例风险模型 基于分层生存率较__ ±假定值(单边)与0.0114的边界。 NR =没有达到

图21:kaplan meier曲线无病生存的主题- 564

子宫内膜癌

KEYTRUDA的功效结合lenvatinib研究主题- 775年(NCT03517449)、多中心、非盲、随机、active-controlled试验招收了827名晚期子宫内膜癌患者此前曾有过至少一个处理之前platinumbased化疗方案在任何设置,其中包括新辅助和辅助设置。子宫内膜癌患者肉瘤,包括癌肉瘤,或患者活动需要免疫抑制自身免疫性疾病或医疗条件是不合格的。子宫内膜癌患者没有MSI-H或dMMR被ECOG分层性能状况、地理区域、盆腔放疗的历史。患者被随机分配(1:1)下列治疗武器之一:

• KEYTRUDA 200毫克每3周静脉注射结合lenvatinib 20毫克每日口服一次。
• Investigatora€™s的选择,包括阿霉素60毫克/ m²每3周或紫杉醇80毫克/ m²鉴于周,3周/ 1周。

治疗KEYTRUDA和lenvatinib直到RECIST v1.1-defined疾病进展的BICR验证,不可接受的毒性,或KEYTRUDA,最多24个月。治疗是允许超出RECIST v1.1-defined疾病进展,如果治疗调查员认为病人是推导临床益处,治疗是容忍。评估肿瘤的地位是每8周执行。主要疗效结果评估的措施操作系统和PFS BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。额外的疗效结果措施包括奥尔和金龟子BICR评估。

697不是dMMR患者中,346名患者被随机分配在结合lenvatinib KEYTRUDA,和351名患者被随机investigatora€™s选择阿霉素(n = 254)或紫杉醇(n = 97)。不是dMMR人口特征是:平均年龄为65岁(范围:30 - 86),65岁以上52%;62%的白人,22%的亚洲人,3%是黑人;60% ECOG PS ECOG PS 1 0和40%。组织学亚型endometrioid癌(55%),浆液性(30%),透明细胞癌(7%)、混合(4%),和其他(3%)。之前所有697名病人接受系统性治疗子宫内膜癌:67%有一个,有两个30%,3%之前有三个或更多的系统性治疗。百分之三十七的病人只有新辅助或辅助治疗之前。

患者疗效结果不是MSI-H或dMMR归纳在表格79和图22和23。

表79:疗效结果主题- 775

端点	子宫内膜癌(不是MSI-H或dMMR)
	每3周和Lenvatinib KEYTRUDA 200毫克 n = 346	阿霉素或紫杉醇 n = 351
操作系统
数量(%)患者的事件	165例(48%)	203例(58%)
中间几个月(95%置信区间)	17.4 (14.2,19.9)	12.0 (10.8,13.3)
风险比*(95%置信区间)	0.68 (0.56,0.84)
假定值组合	0.0001
PFS
数量(%)患者的事件	247例(71%)	238例(68%)
中间几个月(95%置信区间)	6.6 (5.6,7.4)	3.8 (3.6,5.0)
风险比*(95%置信区间)	0.60 (0.50,0.72)
假定值组合	< 0.0001
客观缓解率
ORR1(95%置信区间)	36 30%(26日)	19 15%(12日)
完全缓解率	5%	3%
部分反应率	25%	13%
假定值§	< 0.0001
响应时间	n = 105	n = 53
中间几个月(范围)	9.2 (1.6 + 23.7 +)	5.7 (0.0 + 24.2 +)
*基于分层Cox回归模型 基于分层生存率较__ ‡回应:最好的客观反应证实完全缓解或部分反应 §基于当天艳阳高照,Nurminen方法分层ECOG性能状况、地理区域、盆腔放疗的历史

图22:kaplan meier曲线总体生存主题- 775(不是MSI-H或dMMR)

图23:kaplan meier曲线主题- 775年无进展生存(不是MSI-H或dMMR)

肿瘤突变Burden-High癌症

prospectively-planned KEYTRUDA的功效了回顾分析10组(通过J)各种以前治疗不可切除的患者或转移性肿瘤突变负担高的实体肿瘤(TMB-H)参与了一项多中心、非随机性,开放性试验主题- 158 (NCT02628067)。试验排除病人之前收到一封anti-PD-1或其他immune-modulating单克隆抗体,或一种自身免疫性疾病,或需要免疫抑制的医疗状况。患者接受静脉注射KEYTRUDA 200毫克每3周,直到不可接受的毒性或记录疾病进展。每9周评估肿瘤状态进行第一12个月之后,每12周。

统计分析计划预先确定≥10岁和≥13每使用FoundationOne CDx megabase突变试验割点评估三甲。三甲蒙蔽对临床试验的结果。的主要功效或者结果措施和金龟子病人至少一剂KEYTRUDA评估BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。

主题- 158年,包括1050名患者的疗效分析。三甲的子集分析790例充分组织测试基于protocol-specified测试需求。的790患者中,102例(13%)肿瘤识别为TMB-H,定义为三甲≥10每megabase突变。在102 TMB-H先进的实体瘤患者,研究人口特征是:平均年龄为61岁(范围:27 - 80),65岁以上34%;男性34%;81%的白人;PS的0和58%和41% ECOG ECOG PS 1。前百分之五十六的患者至少有两行治疗。

80年和81年疗效结果总结在表。

表80:疗效结果TMB-H癌症患者在主题- 158

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周
	三甲≥10狗/ Mb n = 102 *	三甲≥13狗/ Mb n = 70
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	39 29%(21日)	37%(26岁,50)
完全缓解率	4%	3%
部分反应率	25%	34%
响应时间	n = 30	n = 26
中间几个月(范围)	NR (2.2 + 34.8 +)	NR (2.2 + 34.8 +)
%的时间≥12个月	57%	58%
%的时间≥24个月	50%	50%
*平均随访时间11.1个月 从采用__ (kaplan meier)审查数据的方法 +表示正在进行的反应 NR =没有达到

表81:反应肿瘤类型(三甲≥10狗/ Mb)

	N	客观缓解率n(%) 95%可信区间	响应时间范围(个月)
整体*	102年	30 (29%) (21%,39%)	(2.2 + 34.8 +)
小细胞肺癌	34	10 (29%) (15%,47%)	(4.1、32.5 +)
子宫颈癌	16	5 (31%) (11%,59%)	(3.7 + 34.8 +)
子宫内膜癌	15	7 (47%) (21%,73%)	(8.4 + 33.9 +)
肛门癌	14	1 (7%) (0.2%,34%)	18.8 +
会阴部的癌症	12	2 (17%) (2%,48%)	(8.8,11.0)
神经内分泌癌	5	2 (40%) (5%,85%)	(2.2 + 32.6 +)
唾液癌症	3	公关,SD, PD	31.3 +
甲状腺癌	2	铬、铬	(8.2、33.2 +)
间皮瘤癌症	1	PD
*没有TMB-H患者胆管癌组中标识 CR =完全缓解 公关=局部反应 SD =稳定的疾病 PD =进行性疾病

在探索性分析32例参加主题- 158的癌症已经三甲≥10狗/ Mb和< 13狗/ Mb,或者为13% (95% CI: 4%, 29%),包括两个完整的反应和两个部分反应。

皮肤鳞状细胞癌

KEYTRUDA的功效研究患者的复发或转移性cSCC或局部晚期cSCC参加主题- 629 (NCT03284424),多中心,multi-cohort、非随机、非盲试验。试验排除自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制。

患者接受静脉注射KEYTRUDA 200毫克每3周,直到疾病进展记录,不可接受的毒性,或者最多24个月。患者最初射线疾病进展可以接受额外剂量的KEYTRUDA期间确认进展除非有症状的疾病进展,迅速进步,需要紧急干预,或出现性能下降的状态。

评估肿瘤的地位在第一年每6周进行,并在第二年每9周。主要疗效评估的结果措施或者和金龟子BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标每个器官病变。

105名患者中复发或转移性cSCC治疗,研究人口特征是:平均年龄为72岁(范围:29 - 95),65岁以上71%;男性76%;71%的白人,25%的种族未知;34% ECOG PS ECOG PS 1 0和66%。仅百分之四十五的患者有局部复发cSCC,只转移cSCC 24%, 31%有局部复发性和转移性cSCC。百分之八十七收到之前的一个或多个行治疗;放射治疗前收到74%。

在局部晚期患者54 cSCC治疗,研究人口特征是:平均年龄为76岁(范围:35 - 95),65岁以上80%;男性72%;83%的白人,13%的种族未知;41% ECOG PS ECOG PS 1 0和59%。百分之二十二收到之前的一个或多个行治疗;放射治疗前收到63%。

疗效结果总结在表82。

表82:疗效结果主题- 629

端点	KEYTRUDA复发或转移性cSCC n = 105	KEYTRUDA局部晚期cSCC n = 54
客观缓解率
奥尔(95%置信区间)	45 35%(26日)	50% (64)
完全缓解率	11%	17%
部分反应率	25%	33%
响应时间*	n = 37	n = 27
中间几个月(范围)	NR (2.7、30.4 +)	NR (1.0 + 17.2 +)
%的时间≥6个月	76%	81%
%的时间≥12个月	68%	37%
*平均随访时间:复发或转移性cSCC: 23.8个月;局部晚期cSCC: 13.4个月 +表示正在进行的反应

三阴性乳腺癌

新辅助和高危早期TNBC的辅助治疗

KEYTRUDA结合新辅助化疗的疗效与KEYTRUDA其次是手术和持续的辅助治疗作为一个代理在主题- 522 (NCT03036488)调查,随机(2:1)、多中心、双盲、安慰剂对照试验在1174年进行的新诊断患者以前未经治疗的高危早期TNBC(肿瘤大小> 1厘米但≤2厘米直径与节点参与或肿瘤大小> 2厘米直径无论节点参与)。肿瘤患者登记不管PD-L1表达式。活跃的自身免疫性疾病患者需要系统性疗法在两年内需要免疫抑制治疗或医疗条件的资格。随机化是由节点分层状态(正面和负面),肿瘤大小(T1 / T2与T3 / T4)和卡铂的选择(每3周给比每周)。

患者被随机分配(2:1)的以下两个治疗武器;所有研究药物治疗静脉注射:

• 臂1:
  • 四个周期的术前KEYTRUDA 200毫克每3周1天的周期治疗方案结合1 - 4:
    • 卡铂
      • AUC 5毫克/毫升/分钟每3周1天的周期1 - 4的治疗方案
        或者,
      • AUC 1.5毫克/毫升/分钟每周1天,8,15个周期1 - 4的治疗方案
        - - - - - - -
    • 紫杉醇80毫克/ m²每周1天,8,15个周期1 - 4的治疗方案
  • 紧随其后的是4个额外的周期的术前KEYTRUDA 200毫克每3周1天的治疗方案结合周期5 - 8:
    • 阿霉素60毫克/ m²——-表阿霉素90毫克/ m²每3周1天的治疗方案安藤周期5 - 8
    • 环磷酰胺600毫克/ m²每3周的第1周期5 - 8天的治疗方案
  • 手术后,9个周期KEYTRUDA 200毫克每3周接种。
• 臂2:
  • 四个周期的术前安慰剂每3周1天的周期治疗方案结合1 - 4:
    • 卡铂
      • AUC 5毫克/毫升/分钟每3周1天的周期1 - 4的治疗方案
        或者,
      • AUC 1.5毫克/毫升/分钟每周1天,8,15个周期1 - 4的治疗方案
        - - - - - - -
    • 紫杉醇80毫克/ m²每周1天,8,15个周期1 - 4的治疗方案
  • 紧随其后的是四个周期的术前安慰剂每3周1天的治疗方案结合周期5 - 8:
    • 阿霉素60毫克/ m²——-表阿霉素90毫克/ m²每3周1天的治疗方案安藤周期5 - 8
    • 环磷酰胺600毫克/ m²每3周的第1周期5 - 8天的治疗方案
• 手术后,9个周期每3周的安慰剂接种。

主要疗效结果病理完全缓解(pCR)率和风平浪静生存(EFS)。pCR被定义为没有侵入性癌症乳腺癌和淋巴结(ypT0 / Tis ypN0)和由盲法评估当地病理学家的时候明确的手术。EFS被定义为从随机化的时间,第一次出现的下列事件:疾病进展的,不可能进行手术,局部或远处复发,第二原发恶性肿瘤,由于任何原因或死亡。一个额外的疗效结果总生存期(OS)。

研究人口特征:平均年龄49岁(范围:22 - 80),65岁以上11%;99.9%的女性;64%的白人,20%的亚洲人,4.5%是黑人,1.8%的美国印第安人或阿拉斯加土著;87% ECOG PS的0和13% ECOG PS 1;56%是绝经前状态和44%是绝经后的状态;1 (T1)、68% 7%是原发肿瘤T2, 19% T3, T4和7%;49%是节点参与0 (N0), 40%的N1, 11% N2, N3, 0.2%;75%的患者整体II期和25%是第三阶段。

表83和图24总结主旨- 522的疗效结果。在协议预先确定IA4临时的分析操作系统,操作系统数据不成熟有45%的最终分析所需的事件。

表83:疗效结果主题- 522

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周化疗/ KEYTRUDA n = 784	安慰剂与化疗/安慰剂 n = 390
pCR (ypT0 / Tis ypN0) *
聚合酶链反应的患者的数量	494年	217年
聚合酶链反应率(%),(95%置信区间)	63.0 (59.5,66.4)	55.6 (50.6,60.6)
治疗差异(%)估计(95% CI) __,‡	7.5 (1.6,13.4)
EFS
患者数量的事件(%)	123例(16%)	93例(24%)
风险比§(95%置信区间)	0.63 (0.48,0.82)
p-Valueu¶#	0.00031
*基于整个意向处理人口n = 1174病人 †基于预先确定pCR临时分析n = 602病人,pCR率差异显著(p = 0.00055显著性水平为0.003)相比。 ‡基于当天艳阳高照,Nurminen方法分层节点状态,肿瘤大小,选择卡铂 §基于分层Cox回归模型 ¶基于预先确定EFS临时分析(相比显著性水平为0.0052) #根据节点的生存率较分层状态,肿瘤大小,选择卡铂

图24:kaplan meier曲线风平浪静的生存主题- 522年

本地不可切除的复发或转移性TNBC

的功效KEYTRUDA结合紫杉醇,紫杉醇蛋白结合的,吉西他滨和卡铂在主题- 355 (NCT02819518)调查,多中心,双盲、随机、安慰剂对照试验在847年进行局部不可切除的复发或转移性TNBC患者,无论肿瘤PD-L1表达式,先前没有接受化疗的转移。活跃的自身免疫性疾病患者需要系统性治疗后2年内需要免疫抑制治疗或医疗条件是不合格的。随机分层了化疗(紫杉醇或紫杉醇蛋白结合的与吉西他滨和卡铂),肿瘤PD-L1表达式(CPS≥1与CPS < 1)根据PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx装备,和之前用同一个类新辅助化疗的治疗设置(yes和no)。

患者被随机分配(2:1)的治疗;所有研究药物通过静脉输液管理:

• KEYTRUDA 200毫克每3周1天结合紫杉醇蛋白结合的100毫克/天1 m², 8 - 15每28天,紫杉醇90毫克/天1 m², 8日和15每28天,吉西他滨1000毫克/ m²和卡铂AUC 2天1毫克/毫升/分钟和8每21天。
• 安慰剂第一天每3周结合紫杉醇蛋白结合的100毫克/天1 m², 8 - 15每28天,紫杉醇90毫克/天1 m², 8日和15每28天,吉西他滨1000毫克/ m²和卡铂AUC 2天1毫克/毫升/分钟和8每21天。

评估肿瘤的地位是在周8,16日和24日,然后第一年每9周,每12周之后。测量成果的主要功效是PFS作为评估BICR根据RECIST v1.1,修改遵循最多10目标病变和最多5目标群的每个器官病变检测患者CPS≥10。额外的疗效结果措施操作系统以及奥尔和金龟子BICR评估。

研究人口特征患者:53年的年龄中位数(范围:22 - 85),65岁以上21%;100%的女性;68%的白人,21%的亚洲人,4%是黑人;60% ECOG PS的0和40% ECOG PS 1;而68%的人绝经后的地位。百分之七十五的患者肿瘤PD-L1表达式CPS≥1和38%有肿瘤PD-L1表达式CPS≥10。

表84和图25总结主旨- 355的疗效结果。

表84:疗效结果主题- 355 (CPS≥10)

端点	KEYTRUDA 200毫克每3周化疗 n = 220	安慰剂每3周化疗 n = 103
PFS
患者数量的事件(%)	136例(62%)	79例(77%)
中间几个月(95%置信区间)	9.7 (7.6,11.3)	5.6 (5.3,7.5)
风险比*(95%置信区间)	0.65 (0.49,0.86)
假定值组合	0.0012
奥尔
客观证实反应率(95%置信区间)	53%(46岁,60岁)	40% (30、50)
完全缓解率	17%	13%
部分反应率	36%	27%
金龟子
中间几个月(95%置信区间)	19.3 (9.9,29.8)	7.3 (5.3,15.8)
*基于分层Cox回归模型 †基于分层生存率较片面的假定值

图25:kaplan meier曲线主题- 355年无进展生存(CPS≥10)

成人适应症:额外的药物剂量400毫克每6周

KEYTRUDA使用剂量的疗效和安全性400毫克每6周对所有批准成人适应症主要基于剂量/曝光疗效和安全性关系的建模,观察在黑色素瘤患者(见药代动力学数据临床药理学]。