Cyramza

什么是Cyramza,怎么使用?

Cyramza是处方药用于治疗的症状非小细胞肺癌,胃癌,结肠直肠癌,肝细胞癌。Cyramza可以单独使用或与其他药物。

Cyramza属于一种叫抗肿瘤的药物,VEGF抑制剂。

现在还不知道如果Cyramza儿童是安全的和有效的。

Cyramza可能的副作用是什么?

Cyramza可能会导致严重的副作用,包括:

• 荨麻疹,
• 呼吸困难,
• 肿胀的脸,嘴唇、舌头或喉咙,
• 头晕,
• 发冷、
• 出汗,
• 胸痛、
• 胸闷、
• 背部疼痛,
• 感到麻木和刺痛,
• 严重的胃痛,
• 血腥或迟延凳子,
• 咳血,
• 呕吐物看起来像咖啡理由是,
• 任何不会愈合的伤口,
• 头痛,
• 混乱,
• 精神状态的变化,
• 视力丧失,
• 癫痫发作,
• 严重或持续的恶心,
• 呕吐,
• 腹泻,
• 快速体重增加(特别是在你的脸和肚子),
• 发烧,
• 口腔溃疡,
• 皮肤溃疡,
• 喉咙痛,
• 咳嗽,
• 浮肿的眼睛,
• 在你的脚踝和脚肿胀,
• 体重增加,
• 尿泡沫,
• 突然麻木或弱点(特别是身体的一侧),
• 突然剧烈头痛,
• 口齿不清,
• 视力问题或平衡,
• 胸部疼痛或压力,
• 蔓延到你的下巴或疼痛肩膀,
• 恶心,
• 出汗

得到医疗帮助,如果你有任何上述症状。

Cyramza最常见的副作用包括:

• 溃疡或白斑或在你的嘴,
• 红色或肿胀的牙龈,
• 麻烦吞咽或说话,
• 口干,
• 口臭,
• 改变感觉的味道,
• 的弱点,
• 疲劳、
• 腹泻,
• 食欲不振,
• 鼻出血,
• 低白细胞计数,
• 高血压

告诉医生,如果你有任何副作用困扰你或不消失。

这些都不是Cyramza的所有可能的副作用。有关更多信息,问你的医生或药剂师。

打电话给你的医生对医学建议的副作用。你可能会报告副作用食品及药物管理局FDA在1 - 800 - 1088。

描述

CYRAMZA (ramucirumab)重组人类IgG1单克隆抗体专门的结合血管内皮生长因子受体2。CYRAMZA有近似147 kDa的分子量。CYRAMZA产生转基因哺乳动物NS0细胞。

CYRAMZA无菌,不含防腐剂,略呈乳白色,无色略黄色静脉输液稀释后和准备的解决方案。CYRAMZA提供10毫克/毫升的浓度在100毫克(10毫升)或500毫克(50 mL)单剂瓶。CYRAMZA制定本法甘氨酸(9.98毫克/毫升),组氨酸(0.65毫克/毫升),盐酸组氨酸(1.22毫克/毫升),聚山梨醇酯80(0.1毫克/毫升),氯化钠(4.383毫克/毫升),和注射用水,USP, pH值6.0。

迹象

胃癌

CYRAMZA®,作为一个代理或结合紫杉醇,表示治疗晚期或转移性,患者胃或胃-食管结(GEJ)腺癌与疾病进展fluoropyrimidine——或者platinum-containing之前或之后化疗。

非小细胞肺癌

CYRAMZA、结合埃罗替尼,表示患者的一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)外显子19删除或外显子21 (L858R)替换突变。

结合多烯紫杉醇,CYRAMZA表示患者治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)与疾病进展或之后以铂为基础的化疗。患者表皮生长因子受体(EGFR)或未分化淋巴瘤激酶(碱)基因组肿瘤疾病进展畸变应该在收到CYRAMZA之前fda批准的治疗这些畸变。

结肠直肠癌

CYRAMZA,结合的有效率(伊立替康叶酸和氟尿嘧啶),对患者的治疗转移性表示结直肠癌症和疾病进展(mCRC)之前或之后与贝伐单抗治疗,铂,fluoropyrimidine。

肝细胞癌

作为一个代理,CYRAMZA暗示治疗患者的肝细胞癌(HCC)有一个α胎蛋白(法新社≥400 ng / mL)和索拉非尼治疗。

剂量和管理

术前用药法

• 每个CYRAMZA注入之前,premedicate所有患者的静脉组胺1受体拮抗剂(例如,苯那君盐酸)(见警告和预防措施]。
• 1或2级的患者经历了IRR, premedicate histamine-1受体拮抗剂,地塞米松(或同等)对乙酰氨基酚每个CYRAMZA输液(见前剂量和管理]。

推荐剂量为胃癌

• CYRAMZA的推荐剂量,为一个单一的代理或结合每周紫杉醇,是8毫克/公斤每两周由静脉输液超过60分钟。如果第一个输液是容忍,所有后续CYRAMZA注入可能管理超过30分钟。继续CYRAMZA直到疾病进展或不可接受的毒性。
• 当考虑到结合紫杉醇,管理政府之前CYRAMZA紫杉醇。
• 指处方信息为紫杉醇剂量信息。

非小细胞肺癌的推荐剂量

EGFR外显子19删除21 (L858R)替换或外显子突变€”CYRAMZA结合埃罗替尼

• CYRAMZA的推荐剂量为10毫克/公斤每两周由静脉输液超过60分钟。如果第一个输液是容忍,所有后续CYRAMZA注入可能管理超过30分钟。继续CYRAMZA直到疾病进展或不可接受的毒性。
• 指埃罗替尼治疗剂量的处方信息的信息。

疾病进展或之后的以铂为基础的化疗CYRAMZA结合多烯紫杉醇€”

• CYRAMZA的推荐剂量为10毫克/公斤由静脉输液超过60分钟的第一天多烯紫杉醇输液前21天的周期。如果第一个输液是容忍,所有后续CYRAMZA注入可能管理超过30分钟。继续CYRAMZA直到疾病进展或不可接受的毒性。
• 指处方信息的多烯紫杉醇剂量信息。

推荐剂量为结直肠癌

• 的推荐剂量CYRAMZA是8毫克/公斤每两周由静脉输液前60分钟的有效率。如果第一个输液是容忍,所有后续CYRAMZA注入可能管理超过30分钟。继续CYRAMZA直到疾病进展或不可接受的毒性。
• 指氟尿嘧啶的处方信息,甲酰四氢叶酸和伊立替康剂量信息。

推荐剂量为肝细胞癌

• 的推荐剂量CYRAMZA是8毫克/公斤每两周由静脉输液超过60分钟。如果第一个输液是容忍,所有后续CYRAMZA注入可能管理超过30分钟。继续CYRAMZA直到疾病进展或不可接受的毒性。

不良反应的剂量调整

减少剂量,保留剂量,或中止CYRAMZA管理不良反应如表1所示。

表1:剂量CYRAMZA修改

不良反应	严重程度一个	剂量修改
出血(见警告和预防措施]	3到4级	永久停止CYRAMZA
胃肠道穿孔(见警告和预防措施]	所有的成绩	永久停止CYRAMZA
伤口愈合并发症(见警告和预防措施]	所有的成绩	保留CYRAMZA选择性外科手术前28天。简历CYRAMZA不早于2周后手术,直到足够的伤口愈合。 安全的恢复CYRAMZA决议后伤口愈合的并发症尚未建立。
(参见动脉血栓栓塞事件警告和预防措施]	所有的成绩	永久停止CYRAMZA
高血压(见警告和预防措施]	严重的高血压	保留CYRAMZA直到与医疗管理控制
	严重的高血压和抗高血压治疗不能控制	永久停止CYRAMZA
(IRR)(参见输注相关反应剂量和管理,警告和预防措施]	1级或2 IRR	注入的CYRAMZA率减少50%
	3或4级IRR	永久停止CYRAMZA
后部可逆性脑病综合征(总统)(见警告和预防措施]	所有的成绩	永久停止CYRAMZA
蛋白尿(见警告和预防措施]	第一次出现尿蛋白含量的增加大于或等于2 g每24小时	保留CYRAMZA直到尿液蛋白质含量小于2 g / 24小时 简历CYRAMZA减少剂量: 减少8毫克剂量6毫克 10毫克剂量减少到8毫克
	重现的尿蛋白水平大于2 g / 24小时后初始剂量减少	保留CYRAMZA直到尿液蛋白质含量小于2 g / 24小时 简历CYRAMZA减少剂量: 减少6毫克剂量5毫克 减少8毫克剂量6毫克
	每24小时尿蛋白水平大于3 g或肾病综合症的设置	永久停止CYRAMZA
一个国家癌症研究所常见毒性标准不良事件(NCI CTCAE) 4.0版本用于识别不良反应

准备和管理

准备

• 视觉检查瓶颗粒物和变色。丢弃是否确定颗粒物或变色。
• 计算所需的剂量和体积CYRAMZA计算所需的剂量。
• 撤回CYRAMZA所需的空间,进一步稀释只有0.9%氯化钠注射液的静脉输液容器最后一卷250毫升。不要使用含有葡萄糖的解决方案。
• 不动摇。轻轻反容器,以确保充分的混合。
• 不稀与其他解决方案或合作注入与其他电解质或药物。
• 不冻结。不超过24小时商店稀释解决方案2°C到8°C (36°F 46°F)或4小时在室温下(低于25°C (77°F))。
• CYRAMZA丢弃任何未使用的部分。

政府

• 视觉检查前稀释颗粒物和变色的解决方案管理。丢弃是否确定颗粒物或变色。
• 不管理CYRAMZA作为静脉推或丸。
• 稀释CYRAMZA管理解决方案通过输液泵输液线分开。使用蛋白质抽出0.22微米的过滤推荐。
• 冲与无菌0.9%氯化钠注射液注入结束的时候。

如何提供

剂型和力量

注射:100 10毫克/毫升(10毫克/毫升)或500毫克/ 50毫升(10毫克/毫升)清楚略呈乳白色,单剂瓶无色略黄色溶液

储存和处理

CYRAMZA (ramucirumab)注入明显略呈乳白色,无色略黄,不含防腐剂的单剂瓶中提供的解决方案。

国防委员会0002-7669-01
100毫克/毫升(10毫克/毫升),单独包装在一个纸箱

国防委员会0002-7678-01
500毫克/ 50毫升(10毫克/毫升),单独包装在一个纸箱

存储在冰箱瓶2°C到8°C (36°F 46°F)在原来的纸箱保护从光直到时间的使用。不冻结或摇瓶。

礼来公司,印第安纳波利斯,在46285年,美国。修改:2021年6月

副作用

以下严重不良反应是在描述标签:

• 出血(见警告和预防措施]。
• 胃肠穿孔(见警告和预防措施]。
• 伤口愈合(参见受损警告和预防措施]。
• (参见动脉血栓栓塞事件警告和预防措施]。
• 高血压(见警告和预防措施]。
• 输注相关反应(见警告和预防措施]。
• 预先存在的肝损伤(见恶化警告和预防措施]。
• 后可逆的脑病综合征(见警告和预防措施]。
• 蛋白尿包括肾病综合征(见警告和预防措施]。
• 甲状腺功能障碍(见警告和预防措施]。

临床试验经验

因为临床试验是在不同条件下进行的,不良反应率的临床试验中观察到药物相比,不能直接在另一种药物的临床试验,可能不会反映在实践中观察到的水平。

警告和预防措施部分中描述的数据反映接触CYRAMZA从六个研究:2137名患者方面,彩虹,提高,陶醉,达到2,继电器。

胃癌

CYRAMZA的安全评价方面,(见彩虹临床研究]。在两个试验的患者有局部晚期或转移性胃癌(包括GEJ腺癌)和先前收到platinumor fluoropyrimidine-containing化疗。患者东部合作肿瘤学集团(ECOG)0或1的性能状态(PS)。两个试验排除不受控制的高血压患者,在28天的大手术,或患者慢性每日服用阿司匹林抗血小板治疗以外的一次。认为排除患者胆红素≥1.5 mg / dL和彩虹排除患者胆红素>正常上限的1.5倍(ULN)。

CYRAMZA管理作为一个代理(方面)

患者接受CYRAMZA 8毫克/公斤或安慰剂每两周静脉注射。患者随机分配到CYRAMZA收到4剂量的中位数;曝光时间中位数为8周,32(236)的14%患者接受CYRAMZA至少六个月。

与CYRAMZA最常见的严重不良反应贫血(3.8%)和肠梗阻(2.1%)。红细胞输血有11%的CYRAMZA-treated患者和8.7%的患者接受了安慰剂。

最常见的不良反应(所有成绩)观察CYRAMZA-treated患者≥10%,≥2%的速度高于安慰剂是高血压和腹泻。表2提供的频率和严重程度的不良反应(CTCAE, 4.0版本)。

表2:不良反应发生在≥5%的病人≥2%武器方面的区别

不良反应	CYRAMZA (N = 236)		安慰剂 (N = 115)
	所有分数(%)	3 - 4年级(%)	所有分数(%)	3 - 4年级(%)
血管
高血压一个	16	8	8	3
胃肠
腹泻	14	1	9	2
神经系统
头痛	9	0	3	0
代谢和营养
低钠血症	6	3	2	1
一个高血压是一个统一的术语。

临床相关的不良反应报道≥1%,< CYRAMZA-treated病人的5%认为是:

• 嗜中性白血球减少症(4.7%)
• 鼻出血(4.7%)
• 皮疹(4.2%)
• 肠梗阻(2.1%)
• 动脉血栓栓塞事件(1.7%)

在临床试验CYRAMZA管理作为一个代理,临床相关的不良反应(包括年级≥3)报道CYRAMZA-treated患者包括蛋白尿、胃肠道穿孔,IRR。在方面,根据实验室评估,8%的CYRAMZA-treated发达placebotreated患者的蛋白尿和3%的病人。两个病人停止CYRAMZA由于蛋白尿。胃肠道穿孔率在0.8%,IRR为0.4%。

CYRAMZA管理结合紫杉醇(彩虹)

患者接受紫杉醇80毫克/天1 m², 8日和15每28天的周期与CYRAMZA 8毫克/公斤或安慰剂每两周静脉注射。患者随机分配到CYRAMZA收到9剂量的中位数;暴露持续时间的中位数是18周,93年327年(28%)患者接受CYRAMZA至少六个月。

在病人最常见的严重不良反应与紫杉醇CYRAMZA嗜中性白血球减少症(3.7%)和发热性嗜中性白血球减少症(2.4%);19%的病人接受了CYRAMZA与紫杉醇粒细胞colonystimulating因素。

不良反应导致停药的任何组件与紫杉醇联合CYRAMZA≥2%的病人在中性粒细胞减少(4%)和彩虹血小板减少症(3%)。

最常见的不良反应(所有成绩)病人中观察到的速度与紫杉醇CYRAMZA≥30%,≥2%高于安慰剂与紫杉醇疲劳/衰弱、嗜中性白血球减少症、腹泻和鼻出血。表3提供的频率和严重程度的不良反应(CTCAE, 4.0版本)的彩虹。

表3:不良反应发生在≥5%的病人≥2%武器在彩虹的区别

不良反应	CYRAMZA +紫杉醇 (N = 327)		安慰剂+紫杉醇 (N = 329)
	所有分数(%)	年级≥3 (%)	所有分数(%)	年级≥3 (%)
一般
疲劳/衰弱	57	12	44	6
外周水肿	25	2	14	1
血液学
嗜中性白血球减少症一个	54	41	31日	19
血小板减少症	13	2	6	2
胃肠
腹泻	32	4	23	2
性口炎	20.	1	7	1
胃肠道出血事件a、b	10	4	6	2
呼吸、胸和纵膈腔
鼻出血	31日	0	7	0
血管
高血压一个	25	15	6	3
肾和泌尿系统
蛋白尿一个	17	1	6	0
代谢和营养
低白蛋白血症一个	11	1	5	1
一个嗜中性白血球减少症、胃肠道出血事件、高血压、蛋白尿、低白蛋白血症是统一的。 b包括1 CYRAMZA臂的致命事件。

临床相关的不良反应报道≥1%,< 5%的患者接受CYRAMZA紫杉醇是:

• 脓毒症(3.1%),包括5致命事件
• 胃肠道穿孔(1.2%),其中包括1致命事件

非小细胞肺癌

CYRAMZA管理结合埃罗替尼(继电器)

CYRAMZA的安全继电器(参见评估临床研究]。病人以前未经治疗的EGFR外显子19删除或外显子21 (L858R)替换mutation-positive转移性非小细胞肺癌。患者ECOG PS 0或1。继电器胆红素大于ULN患者被排除在外,中枢神经系统(中枢神经系统)转移,临床活跃间质性肺病(ILD),不受控制的高血压、大手术在28天,影像学证据主要血管侵犯或装箱的癌症或intra-tumor空化,或恶心咳血在前2个月之内。研究还排除患者慢性非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)或抗血小板治疗除了每天一次阿司匹林。

患者接受CYRAMZA 10毫克/公斤或安慰剂治疗静脉注射抗每两周与埃罗替尼150毫克每日口服一次。患者随机分配到CYRAMZA收到21个剂量的中位数;接触的平均持续时间是11个月,90(221)的41%患者接受CYRAMZA至少12个月。

最常见的严重不良反应患者接受CYRAMZA埃罗替尼肺炎(3.2%),蜂窝织炎(1.8%)和气胸(1.8%)。红细胞输血有3.2%的CYRAMZA-treated病人和0病人安慰剂。

治疗停药的所有研究药物不良反应发生在13%的CYRAMZA erlotinib-treated病人,与增加丙氨酸转氨酶(1.4%)和甲沟炎(1.4%)是最常见的。最常见的不良反应导致治疗中断CYRAMZA蛋白尿(8.6%)和高胆红素血(6%)。

最常见的不良反应(所有成绩)观察到CYRAMZA erlotinib-treated患者率≥30%的病人和≥2%高于安慰剂erlotinib-treated患者感染,高血压,口腔炎,蛋白尿,脱发和鼻出血。最常见的实验室异常≥30%,≥2%高于安慰剂增加丙氨酸转氨酶,增加天冬氨酸转氨酶、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少。表4提供的频率和严重程度的不良反应(CTCAE,版本4.0)和表5提供了继电器的实验室异常的发生率和严重程度。

表4:不良反应发生在≥5%的病人≥2%武器在继电器的区别

不良反应	CYRAMZA +埃罗替尼 (N = 221)		安慰剂+埃罗替尼 (N = 225)
	所有分数(%)	年级≥3 (%)	所有分数(%)	年级≥3 (%)
感染
感染ab	81年	17	76年	7
血管
高血压	45	24	12	5
胃肠
腹泻	70年	7	71年	1
性口炎	42	2	36	1
胃肠道出血c	10	1	3	< 1
牙龈出血	9	0	1	0
肾和泌尿系统
蛋白尿c	34	3	8	0
皮肤和皮下组织
脱发	34	N /一个d	20.	N /一个d
呼吸、胸和纵膈腔
鼻出血	34	0	12	0
肺出血c、e	7	< 1	2	< 1
一般
外周水肿	23	< 1	4	0
神经系统
头痛	15	< 1	7	0
缩写:N / A =不适用。 一个包括所有首选项是系统的一部分器官类感染和感染。最常见的(≥1%)年级≥3抗感染和频率为CYRAMZA埃罗替尼和埃罗替尼与安慰剂相比,分别包括肺炎(3%比0%)、蜂窝织炎(1%和0%)、甲沟炎(4%和3%)、皮肤感染(1%比0%),尿路感染(1%和0%)。 b包括3 CYRAMZA致命事件的手臂。 c胃肠道出血,蛋白尿,肺出血合并条款。 d年级≥3在CTCAE并不存在。 e包括1 CYRAMZA臂的致命事件。

表5:实验室从基线异常恶化≥20%(所有成绩)的患者接受CYRAMZA埃罗替尼的手臂之间的区别在继电器≥2%

实验室异常	CYRAMZA +埃罗替尼一个		安慰剂+ Erlotinib
	所有分数(%)	年级≥3 (%)	所有分数(%)	年级≥3 (%)
化学
丙氨酸转氨酶增加	74年	11	60	13
天冬氨酸转氨酶增加	71年	6	47	4
碱性磷酸酶增加	25	< 1	16	1
低钾血	24	5	18	2
血液学
贫血	42	5	25	2
血小板减少症	41	3	12	3
嗜中性白血球减少症	33	7	21	4
一个分母用来计算发病率不同的基于基线患者的数量和至少一个onstudy实验室测量:CYRAMZA-treated病人(范围215 - 218名患者)和安慰剂治疗患者(范围224 - 225名患者)。

CYRAMZA管理结合多西他赛(陶醉)

CYRAMZA的安全性评估在狂欢(见临床研究]。非小细胞型肺癌患者与疾病进展或后一个铂类治疗局部晚期或转移性疾病和ECOG PS 0或1。陶醉胆红素大于ULN患者被排除在外,不受控制的高血压、大手术28天内,射线的证据主要气道或血管入侵癌症,射线intra-tumor空化的证据,或前2个月内总咳血,接受治疗的病人抗凝或慢性每日服用阿司匹林抗血小板治疗除了一次。

患者接受CYRAMZA 10毫克/公斤或安慰剂治疗静脉注射结合多烯紫杉醇静脉注射75毫克/ m²每21天。由于嗜中性白血球减少症的发病率增加和发热性中性粒细胞减少的患者参与东亚网站,狂欢是修改和24例(11个患者接受CYRAMZA多烯紫杉醇,13接受安慰剂的病人与多西他赛)在东亚网站收到的起始剂量多西他赛60毫克/ m²每三周。患者随机分配到CYRAMZA收到的中位数4.5剂量;接触的平均持续时间为3.5个月,195(627)的31%患者接受CYRAMZA至少六个月。

在病人最常见的严重不良反应与多烯紫杉醇CYRAMZA发热性中性粒细胞减少(14%),肺炎(6%),和嗜中性白血球减少症(5%)。使用粒细胞集落刺激因子为42% CYRAMZA docetaxel-treated患者和37%的患者接受了安慰剂与多西他赛。

最常见的不良反应导致治疗中断CYRAMZA IRR(0.5%)和鼻出血(0.3%)。患者non-squamous组织学,整个肺出血的发生率为7%,品位≥3肺出血的发生率是1% CYRAMZA紫杉醇相比总发病率的6%和1%品位≥3肺出血与多烯紫杉醇安慰剂。鳞状患者组织学,整个肺出血的发生率为10%,品位≥3肺出血的发生率是2% CYRAMZA紫杉醇相比,总发病率12%,等级≥3 2%肺出血与多烯紫杉醇安慰剂。由于不良反应治疗停药更频繁地发生在CYRAMZA docetaxel-treated患者(9%)比安慰剂docetaxel-treated病人(5%)。

最常见的不良反应(所有成绩)观察到CYRAMZA docetaxel-treated患者≥30%,≥2%的速度高于安慰剂与多西他赛是嗜中性白血球减少症,疲劳/衰弱,口腔炎/粘膜炎症。表6提供的频率和严重程度的不良反应(NCI在狂欢CTCAE,版本4.0)。

表6:不良反应发生在≥5%的病人≥2%武器在陶醉的区别

不良反应	CYRAMZA +多烯紫杉醇 (N = 627)		安慰剂+多烯紫杉醇 (N = 618)
	所有分数(%)	3 - 4年级(%)	所有分数(%)	3 - 4年级(%)
血液学
嗜中性白血球减少症一个	55	49	46	40
发热性中性粒细胞减少	16	16	10	10
血小板减少症一个	13	3	5	< 1
一般
疲劳/衰弱	55	14	50	11
外周水肿	16	0	9	< 1
胃肠
性口炎/粘膜炎症	37	7	19	2
呼吸、胸和纵膈腔
鼻出血	19	< 1	7	< 1
眼睛
流泪了	13	< 1	5	0
血管
高血压一个	11	6	5	2
一个嗜中性白血球减少症、血小板减少症和高血压合并条款。

临床相关的药品不良反应报告≥1%,< 5%的CYRAMZA docetaxel-treated患者在陶醉:

• 低钠血症(4.8%)
• 蛋白尿(3.3%)

结肠直肠癌

CYRAMZA的安全性评估在提高(见临床研究]。患者与疾病进展mCRC或与贝伐单抗治疗后,铂,和fluoropyrimidine ECOG PS 0或1。提高排除不受控制的高血压患者,在28天的大手术,和那些经验丰富的一线治疗期间有下列bevacizumab-containing方案:动脉血栓性/血栓栓塞事件;4级高血压;三年级蛋白尿;3 - 4年级流血事件;或肠穿孔。

患者接受CYRAMZA 8毫克/公斤或安慰剂治疗静脉注射与静脉注射有效率,每两周。患者随机分配到CYRAMZA收到8的平均剂量(范围1 - 68);接触的平均持续时间为4.4个月,169(529)的32%患者接受CYRAMZA至少六个月。

最常见的严重不良反应与CYRAMZA有效率,腹泻(3.6%),肠梗阻(3.0%)、发热性中性粒细胞减少(2.8%)。

治疗停药的任何研究药物不良反应发生更频繁地在CYRAMZA FOLFIRI-treated患者(29%)比安慰剂FOLFIRI-treated病人(13%)。最常见的不良反应导致中止任何组件的CYRAMZA有效率相比安慰剂和有效率,中性粒细胞减少(12.5%和5.3%)和血小板减少(4.2%和0.8%)。最常见的不良反应导致治疗中断CYRAMZA蛋白尿(1.5%)、胃肠道穿孔(1.7%)。

最常见的不良反应(所有成绩)观察到CYRAMZA FOLFIRI-treated患者率≥30%,高于安慰剂组的有效率是腹泻≥2%,嗜中性白血球减少症,食欲下降、鼻出血和口腔炎。百分之二十的患者治疗与CYRAMZA有效率,收到粒细胞集落刺激因子。表7提供的频率和严重程度的不良反应(CTCAE, 4.0版本)在提高。

表7:不良反应发生在≥5%的患者提高武器≥2%的差异

不良反应	CYRAMZA +的有效率 (N = 529)		安慰剂+的有效率 (N = 528)
	所有分数(%)	年级≥3 (%)	所有分数(%)	年级≥3 (%)
胃肠
腹泻	60	11	51	10
食欲下降	37	2	27	2
性口炎	31日	4	21	2
胃肠道出血事件a、b	12	2	7	1
血液学
嗜中性白血球减少症一个	59	38	46	23
血小板减少症一个	28	3	14	< 1
呼吸、胸和纵膈腔
鼻出血	33	0	15	0
血管
高血压一个	26	11	9	3
一般
外周水肿	20.	< 1	9	0
肾和泌尿系统
蛋白尿a、c	17	3	5	< 1
皮肤和皮下组织
Palmar-plantar erythrodysesthesia综合症	13	1	5	< 1
代谢和营养
低白蛋白血症一个	6	1	2	0
一个胃肠道出血事件、中性粒细胞减少、血小板减少症、高血压、蛋白尿、和低白蛋白血症合并条款。 b包括3 CYRAMZA致命事件的手臂。 c包括与肾病综合征3例CYRAMZA手臂。

临床相关的不良反应报道≥1%,< 5%的患者接受CYRAMZA有效率:

• 胃肠道穿孔(1.7%)包括4致命事件

促甲状腺激素(TSH)水平进行评估224名患者(115 CYRAMZA FOLFIRI-treated患者和109安慰剂FOLFIRI-treated患者)与正常基线TSH水平。病人接受定期TSH实验室评估后30天,直到最后一个剂量的治疗研究。增加TSH水平观察患者53例(46%)CYRAMZA有效率,而4(4%)与安慰剂治疗的患者的有效率。

肝细胞癌

CYRAMZA的安全性评估在达到2(见临床研究]。患者巴塞罗那诊所肝癌(BCLC)阶段B肝细胞不再适合局部区域治疗,或BCLC阶段C肝癌,儿童得分,和基线法新社≥400 ng / mL。患者ECOG PS 0或1。达到2排除患者临床上有意义腹水,或当前的历史肝性脑病28天内,不受控制的高血压、大手术,胆红素ULN > 1.5倍,严重的静脉曲张的治疗前3个月出血高危或静脉曲张出血,和接受治疗的病人抗凝或慢性每日服用阿司匹林抗血小板治疗以外的一次。

患者接受CYRAMZA 8毫克/公斤或安慰剂每两周静脉注射。患者接受平均6 CYRAMZA剂量(范围1-51);暴露持续时间的中位数为12周(范围2 - 107周),48例(197 24%)收到CYRAMZA至少六个月。

最常见的严重不良反应与CYRAMZA腹水(3%),肺炎(3%)。

治疗停药导致不良反应发生在18%的CYRAMZA-treated患者,蛋白尿是最常见(2%)。

最常见的不良反应报道≥15%的病人和≥2%高于安慰剂是疲劳,周边水肿,高血压,腹痛、食欲下降、蛋白尿、恶心、腹水。最常见的实验室异常≥30%,≥2%高于安慰剂是血小板减少症,低白蛋白血症、低钠血症。表8提供的频率和严重程度的不良反应(CTCAE,版本4.0)和表9提供实验室异常的发生率和严重程度达到2。

表8:不良反应发生在≥10%的患者达到2≥2%武器之间的区别

不良反应	CYRAMZA (N = 197)		安慰剂 (N = 95)
	所有分数(%)	年级≥3 (%)	所有分数(%)	年级≥3 (%)
一般
疲劳一个	36	5	20.	3
外周水肿	25	2	14	0
食欲下降	23	2	20.	1
失眠	11	0	6	1
发热	10	0	3	0
血管
高血压一个	25	13	13	5
胃肠
腹部疼痛一个	25	2	16	2
恶心	19	0	12	0
腹水b	18	4	7	1
呕吐	10	0	7	0
肾和泌尿系统
蛋白尿a、c	20.	2	4	0
神经系统
头痛	14	0	5	1
呼吸、胸和纵膈腔
鼻出血	14	< 1	3	0
肌肉骨骼
背部疼痛	10	< 1	7	1
一个疲劳、高血压、腹痛和蛋白尿是合并的条件。 b包括1 CYRAMZA臂的致命事件。 c包括1 CYRAMZA肾病综合症患者的胳膊。

临床相关的药品不良反应报告≥1%,< 10%的CYRAMZA-treated患者在达到2:

• IRR (9%)
• 肝性脑病(5%)包括1致命事件
• 肝肾综合征(2%)包括1致命事件

表9:实验室从基线异常恶化≥15%(所有成绩)的患者接受CYRAMZA区别武器在达到2≥2%

实验室异常一个	CYRAMZAb		安慰剂b
	所有分数(%)	年级≥3 (%)	所有分数(%)	年级≥3 (%)
血液学
血小板减少症	46	8	15	1
嗜中性白血球减少症	24	8	12	3
化学
低白蛋白血症	33	< 1	16	0
低钠血症	32	16	25	5
低钙血症	16	2	5	0
一个实验室异常并不包括如果≥3级百分比低于安慰剂治疗患者。 b分母用来计算发病率不同的基于基线患者的数量和至少一个研究实验室测量:CYRAMZA-treated病人(范围179 - 193名患者)和安慰剂治疗患者(范围84 - 92名患者)。

免疫原性

正如所有治疗性蛋白质,有潜在的免疫原性。检测抗体形成高度依赖检测的敏感性和特异性。此外,观察到抗体发生率(包括中和抗体)积极的分析可能是受几个因素的影响包括试验方法,样品处理,时间样本集合,伴随的药物,和潜在的疾病。由于这些原因,发病率的比较抗体与抗体的发生率CYRAMZA其他产品可能具有误导性。

在临床试验中,86/2890(3%)的CYRAMZA-treated病人治疗诱发的anti-ramucirumab阳性抗体的酶联免疫吸附试验(ELISA)。中和抗体检测在14 86名患者的治疗诱发的anti-ramucirumab阳性抗体。

上市后经验

以下不良反应已确定在post-approval CYRAMZA的使用。因为这样的反应报告自愿从人口的不确定的大小,并不总是能够可靠地估计他们的频率或建立一个因果关系暴露于药物。

• 血液和淋巴系统:血栓性微血管病
• 肿瘤良性、恶性和不明:血管瘤
• 呼吸、胸和纵膈腔:言语障碍
• 血管:动脉(包括主动脉)动脉瘤解剖,破裂

药物的相互作用

没有提供信息

警告

包括的一部分预防措施部分。

预防措施

出血

CYRAMZA出血和胃肠道出血的风险增加,包括等级≥3出血性事件。2137年在6个临床研究各种癌症患者接受CYRAMZA,所有年级出血的发生率从13 - 55%不等。3 - 5年级出血发生率范围从2 - 5%(见不良反应]。

胃癌患者接受非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)被排除在招生方面和彩虹;因此,胃出血的风险CYRAMZA-treated胃肿瘤患者接受非甾体抗炎药是未知的。

与非小细胞肺癌患者接受抗凝治疗或与癌症主要气道入侵的证据被排除在狂欢。此外,非小细胞肺癌患者咯血总值的近代历史,那些接受长期治疗与非甾体类抗炎药或其他抗血小板治疗除了每天一次阿司匹林,或与射线的证据主要血管侵犯或intratumor空泡被排除在狂欢和继电器;因此,在这些组患者肺出血的风险是未知的。

永久停止CYRAMZA经历严重的病人(3或4级)(见出血剂量和管理]。

胃肠道穿孔

CYRAMZA可以增加胃肠穿孔的风险,一个潜在的致命的事件。2137年在6个临床研究各种癌症患者接受CYRAMZA,所有年级和3 - 5年级胃肠道穿孔的发生率从(见< 1 - 2%不等不良反应]。

永久停止CYRAMZA经历的病人胃肠道穿孔(见剂量和管理]。

受损的伤口愈合

伤口愈合受损可以发生在患者接受药物抑制VEGF或VEGFR通路。CYRAMZA VEGFR2拮抗剂,有可能影响伤口愈合。CYRAMZA尚未研究患者的严重或一小块没有治愈伤口。

保留CYRAMZA选择性外科手术前28天。不管理CYRAMZA重大手术后至少两周,直到足够的伤口愈合。安全的恢复CYRAMZA决议后伤口愈合并发症尚未确定(见剂量和管理]。

动脉血栓栓塞事件

非常严重的、有时可以致命,动脉血栓栓塞事件(机台),包括心肌梗死、心脏骤停,脑血管意外,和脑缺血,发生在临床试验。2137年在6个临床研究各种癌症患者接受CYRAMZA,所有年级吃1 - 3%的发病率。3 - 5年级吃发病率(见< 1 - 2%不良反应]。

永久停止CYRAMZA患者体验吃(见剂量和管理]。

高血压

严重的高血压发病率的增加发生在病人接受CYRAMZA等等。1916年横跨5个临床研究,不包括继电器、各种癌症患者接受CYRAMZA,所有年级高血压的发病率从11 - 26%不等。3 - 5年级高血压发病率从(见6 - 15%不等不良反应]。221年与非小细胞肺癌患者接受抗CYRAMZA结合埃罗替尼在继电器研究中,新的或恶化的高血压的发生率高(45%),就像3 - 5级高血压的发病率(24%)。高血压的病人经历新的或恶化在继电器(N = 100 CYRAMZA和埃罗替尼;N = 27安慰剂和埃罗替尼),13%的人接受CYRAMZA和埃罗替尼需要启动3或更多的抗高血压药物相比安慰剂和埃罗替尼治疗的患者的4%。

控制高血压与CYRAMZA开始治疗之前。监测血压每两周或更频繁地暗示治疗期间。保留CYRAMZA严重高血压直到医学上的控制。永久停止CYRAMZA为医学上重要的不能控制的高血压患者降压治疗或高血压危象、高血压脑病(见剂量和管理]。

输注相关反应

输注相关反应(IRR),包括严重,危及生命的IRR,发生在CYRAMZA临床试验。大部分的IRR在试验期间或之后发生第一或第二CYRAMZA输液。IRR的症状包括严酷/震动,背部疼痛/痉挛,胸部疼痛和/或闷、发冷、冲洗、呼吸困难、气喘、缺氧,感觉异常。在严重的情况下,症状包括支气管痉挛、室上性心动过速、低血压。2137年在6个临床研究各种癌症患者接受CYRAMZA术前用药法的建议或要求,所有年级的IRR的发病率从< 1 - 9%不等。3 - 5年级IRR发生率< 1%(参见不良反应]。

每个CYRAMZA输液(参见Premedicate之前剂量和管理]。监测在输液的病人的症状和体征的IRR设置与复苏设备可用。注入率降低1 - 2年级的IRR为50%。3 - 4年级永久停止CYRAMZA IRR(见剂量和管理]。

恶化的肝损伤

临床恶化,通过新的发作或恶化的脑病,腹水,或肝肾综合症,据报道在儿童B或C肝硬化患者接受单一代理CYRAMZA。使用CYRAMZA儿童B或C肝硬化患者只有在判断治疗的潜在好处大于风险的临床恶化。

基于安全数据达到2、儿童患者肝硬化,合并肝性脑病和肝肾综合征的发病率高病人CYRAMZA(6%)相比,病人安慰剂(0%)(见不良反应]。

后部可逆性脑病综合征

后部可逆性脑病综合征(总统)(也称为可逆后部脑白质病综合征(rpl))已经发表在< 0.1%的2137名患者参加与CYRAMZA六个临床研究。总统的症状包括癫痫、头痛、恶心/呕吐、失明,或改变意识,有或没有相关的高血压。

确认总统的诊断磁共振成像和永久停止CYRAMZA发展总统。症状的患者可能在几天内解决或改善,尽管一些患者总统可以体验持续的神经系统后遗症或死亡(见剂量和管理]。

蛋白尿包括肾病综合症

2137年在6个临床研究各种癌症患者接受CYRAMZA,所有年级蛋白尿的发生率从3 - 34%不等。年级≥3蛋白尿肾病综合症患者(包括4)发病率从(见< 1 - 3%不等不良反应]。

监控蛋白尿,尿试纸和/或尿蛋白肌酐比率。如果尿液试纸的结果是2 +或更高版本,执行24小时尿液收集蛋白质测量。保留CYRAMZA尿蛋白水平2或更多克/ 24小时。我觉得CYRAMZA减少剂量一次尿蛋白水平返回少于2克/ 24小时。永久停止CYRAMZA尿液蛋白质含量大于3克/ 24小时或肾病综合征(见的设置剂量和管理]。

甲状腺机能障碍

2137年在6个临床研究各种癌症患者接受CYRAMZA, 1 - 2年级甲状腺功能减退的发生率范围从< 1 - 3%;没有报告3 - 5年级的甲状腺功能减退(见不良反应]。CYRAMZA治疗期间监测甲状腺功能。

Embryo-Fetal毒性

根据其作用机理,CYRAMZA可能导致胎儿伤害当管理的孕妇。动物模型血管生成链接,VEGF和VEGFR2女性生殖的关键方面,胚胎-胎仔发育,产后发展。建议孕妇对胎儿的潜在风险。建议女性的生殖潜力使用有效避孕治疗期间CYRAMZA和最后剂量(见后3个月使用在特定的人群]。

临床前毒理学

致癌作用、诱变、生育能力的障碍

没有进行动物实验测试ramucirumab潜在基因毒性或致癌性。

抑制VEGFR2信号在动物模型被证明导致激素水平变化的关键怀孕,,猴子,增加毛囊周期的持续时间。在39周的动物研究中,雌性猴子对待ramucirumab显示剂量依赖性增加卵巢的卵泡矿化。

使用在特定的人群

怀孕

风险概述

根据其作用机制(见临床药理学],CYRAMZA可导致胎儿的伤害当管理一个怀孕的女人。没有可用数据CYRAMZA孕妇使用。动物模型血管生成链接,VEGF和VEGFR2女性生殖的关键方面,胚胎-胎仔发育,产后发展。没有进行动物研究来评估ramucirumab繁殖和胎儿发育的影响。建议孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国一般人群,估计背景主要出生缺陷和流产的风险临床公认怀孕2 - 4%和15 - 20%,分别。

数据

动物的数据

没有专门进行动物研究来评估ramucirumab繁殖和胎儿发育的影响。VEGFR2基因的老鼠,损失导致embryo-fetal这些胎儿死亡和缺乏有组织的血管和血液岛屿在卵黄囊。在其他模型中,VEGFR2信号与子宫内膜和胎盘血管功能的开发和维护,成功的胚泡植入,孕产妇和胎儿胎盘血管分化和发展在怀孕早期在啮齿动物和非人灵长类动物。VEGF信号的中断也伴随着发育异常包括颅的贫困发展地区,前肢,前脑,心脏和血管。

泌乳

风险概述

没有信息存在ramucirumab母乳或其对母乳喂养的孩子或牛奶产量的影响。人类免疫球蛋白g存在于母乳,但公布的数据表明,母乳抗体不进入新生儿和婴儿在大量循环。因为严重不良反应的潜在风险从ramucirumab母乳喂养的孩子,建议女性不要母乳喂养期间CYRAMZA和治疗2个月后最后一次剂量。

女性和男性的生殖潜力

怀孕测试

验证女性的怀孕状态启动CYRAMZA(见之前的生殖潜力使用在特定的人群]。

避孕

根据其作用机理,CYRAMZA可能导致胎儿伤害当管理一个孕妇(见使用在特定的人群]。

女性

建议女性的生殖潜力与CYRAMZA使用有效的避孕治疗期间,3个月后最后一次剂量。

不孕不育

女性

建议女性的生殖潜力,根据动物数据CYRAMZA可能影响生育(见临床前毒理学]。

儿童使用

CYRAMZA在儿科患者的安全性和有效性尚未建立。

CYRAMZA作为单药的安全性和有效性进行评估而不是建立在一个单臂、多中心、非盲研究[NCT02564198],包括23个1年16岁的儿科患者复发或难治性实体肿瘤。影响胫骨生长板在儿科病人CYRAMZA尚未充分研究;然而,一个病人在这个研究有逐步扩大的远端股骨生长板。没有其他新的安全信号在儿科患者观察到。这些儿科患者的药物动力学(PK)前面的值的范围内观察到在成年人每体重相同的剂量。

幼年动物的毒性数据

在动物实验中,确定了影响骨骺生长板。在猕猴身上,解剖病理学显示不良影响骨骺生长板(增厚和osteochondropathy)剂量测试(5 - 50毫克/公斤)。Ramucirumab暴露在猕猴猴每周最低剂量测试0.2倍暴露在人类的推荐剂量Ramucirumab作为一个代理。

老年使用

563年把CYRAMZA-treated病人和彩虹,205(36%)65,而41 (7%)75。没有观察到整体安全性或有效性的差异之间的这些主题和年轻的科目。

的221个病人CYRAMZA继电器埃罗替尼,119(54%)65,而29 (13%)75。总的来说,没有临床意义的有效性的差异观察这些病人和年轻患者之间。不良反应发生在患者的发病率10%或更高CYRAMZA与埃罗替尼及10%或更大的区别病人65岁以上的患者比小于65岁:腹泻(75%比65%)、高血压(50%比40%),增加ALT(49%和35%)、AST(49%比33%)增加,口腔炎(46%和36%),食欲下降(32%和19%)、味觉障碍(23%和12%),和减肥(19%和6%)。

陶醉,1253名患者的455(36%)65年和75年和84年(7%)。的627病人CYRAMZA紫杉醇在狂欢中,237(38%)65,而45 (7%)75。陶醉在一个探索性的亚组分析,风险比整体生存的病人不到65年为0.74(95%置信区间CI: 0.62, 0.87)和65岁及以上的患者为1.10 (95% CI: 0.89, 1.36)。

529年的病人CYRAMZA提高有效率,209(40%)65,而51 (10%)75。总的来说,没有观察到安全性或有效性的差异之间的这些主题和年轻的科目。

的197个病人CYRAMZA达到2,95(48%)65年,而37 75岁及以上(19%)。总的来说,这些主题之间没有不同的疗效观察和年轻的科目。

肝损伤

轻度患者不推荐剂量调整(总胆红素在ULN和天冬氨酸转氨酶(AST) > ULN或总胆红素> 1到1.5倍ULN和任何AST)或中度ULN(总胆红素> 1.5到3倍,任何AST)肝损伤。临床恶化在儿童B或C肝硬化患者接受单药CYRAMZA(见警告和预防措施,临床药理学]。

过量

没有提供信息

禁忌症

没有一个

临床药理学

的作用机制

Ramucirumab VEGFR2拮抗剂,尤其是结合VEGFR2 VEGFR配体和块绑定,VEGF-A VEGF-C, VEGF-D。因此,ramucirumab抑制ligand-stimulated VEGFR2激活,从而抑制ligand-induced扩散,人类内皮细胞的迁移。Ramucirumab抑制血管生成在一个体内动物模型。

药物动力学

药物动力学(PK) ramucirumab研究在各种癌症患者的剂量范围6 - 12毫克/公斤管理每两或三个星期。ramucirumab的PK特征相似的患者在癌症类型是基于人口PK分析。Ramucirumab系统性暴露剂量比例增加剂量的8毫克/公斤及以上和稳态浓度达到约12周。

分布

均值(%变异系数(CV %])的体积分布的ramucirumab稳态(Vss)是5.4 L (15%)。

消除

ramucirumab的意思(CV %)间隙是0.015升/小时(30%)和平均消除半衰期为14天(20%)。

特定的人群

(19 - 88岁)、性别(男性68%),种族(70%的白人,24%的亚洲),肾功能损害(肌酐清除率CLcr Cockcroft-Gault计算,15 - 89毫升/分钟,轻度肝损伤(总胆红素在ULN和AST > ULN或总胆红素> 1到1.5倍ULN和任何AST),或中度肝损害(总胆红素> 1.5到3倍ULN)没有临床意义影响ramucirumab的PK。严重肝损伤的效果(总胆红素> 3次ULN和任何AST)的PK ramucirumab是未知的。

药物相互作用研究

没有临床意义的暴露的变化ramucirumab或批准其伴随的药物组合,包括紫杉醇、多西他赛,伊立替康(或其活性代谢物,SN-38)和埃罗替尼是实体肿瘤患者中观察到。

动物毒理学和/或药理学

肾脏不良反应(肾小球肾炎)发生在剂量的猴子16-50毫克/公斤(0.7 - -5.5倍,暴露在人类的推荐剂量ramucirumab作为一个单一的代理)。

一剂ramucirumab导致曝光大约10倍人类接触的推荐剂量ramucirumab作为一个单一的代理没有显著影响伤口愈合猴子使用全层切口模型。

临床研究

胃癌

把

CYRAMZA的疗效评价方面(NCT00917384),一个跨国公司,随机、双盲、多中心研究局部晚期或转移性胃癌患者(包括腺癌GEJ)曾获得白金或fluoropyrimidine-containing化疗。病人被要求要么经历了疾病进展后4个月内的最后剂量一线治疗局部晚期或转移性疾病或后6个月内最后剂量的辅助治疗。病人也需要ECOG PS 0或1。患者被随机分配(2:1)接受静脉输液CYRAMZA 8毫克/公斤每2周或安慰剂。随机化是由体重分层前3个月(≥10% < 10%)、地理区域、和位置的主要肿瘤(胃和GEJ)。测量成果的主要功效是总生存期(OS)。额外的疗效结果测量指标是无进展生存(PFS)。

共有355名患者被随机分配,238年到117年CYRAMZA-treatment组和安慰剂组。基线人口统计学和疾病治疗手臂之间的相似特征。中位数年龄为60岁(范围24 - 87);70%是男性;77%是白人,16%的亚洲;28% ECOG PS 0和72% ECOG PS 1;91%的人可衡量的疾病;有75%的胃癌;和25% GEJ的腺癌。大部分患者(85%)有经验的疾病进展期间或之后一线治疗转移性疾病。 Prior chemotherapy for gastric cancer consisted of platinum/fluoropyrimidine combination therapy (81%), fluoropyrimidine-containing regimens without platinum (15%), and platinum-containing regimens without fluoropyrimidine (4%). Patients received a median of 4 doses (range 1-34) of CYRAMZA or a median of 3 doses (range 1-30) of placebo.

效果如表10和图1所示的结果。

表10:疗效结果

	CYRAMZA +二元同步通信 N = 238	安慰剂+二元同步通信 N = 117
总生存期
死亡人数(%)	179例(75%)	99例(85%)
中位数-个月(95%置信区间)	5.2 (4.4,5.7)	3.8 (2.8,4.7)
风险比(95%置信区间)	0.78 (0.60,0.998)
分层Log-rank假定值	0.047
无进展生存
的事件数量(%)一个	199例(84%)	108例(92%)
中位数-个月(95%置信区间)	2.1 (1.5,2.7)	1.3 (1.3,1.4)
风险比(95%置信区间)	0.48 (0.38,0.62)
分层Log-rank假定值	< 0.001
缩写:平衡计分卡=最好的支持性护理;CI =置信区间 一个199年65事件108年CYRAMZA-treated病人和31日事件在接受安慰剂的患者死亡。

图1:kaplan meier曲线的整体存活率

彩虹

CYRAMZA评估在彩虹的功效(NCT01170663),一个跨国公司,随机、双盲研究局部晚期或转移性胃癌患者(包括腺癌GEJ)曾获得白金,fluoropyrimidine-containing化疗。患者要求期间经历了疾病进展,或后4个月内的最后剂量一线治疗。病人也需要ECOG PS 0或1。患者被随机分配(1:1)接收CYRAMZA 8毫克/公斤或安慰剂作为静脉输液每2周(在第1和15天)每28天的周期。患者双臂接受紫杉醇80毫克/ m²通过静脉输液1天,8,15每28天的周期。每一剂量紫杉醇管理之前,患者需要有足够的造血和肝脏功能。紫杉醇剂量是永久减少,在10毫克/ m²的增量,为4级最大的两个剂量减少血液毒性或三年级paclitaxelrelated non-hematologic毒性。随机化由地理区域分层,一线治疗的时间从一开始进展(< 6个月和≥6个月),和疾病可测性。主要疗效测量结果操作系统。额外的疗效结果措施PFS和总体反应率(ORR)。

共有665名患者被随机分配,330年到335年CYRAMZA-treatment组和安慰剂组。基线人口统计学和疾病治疗手臂之间的相似特征。的平均年龄是61岁(范围:24 - 84);71%是男性;61%是白人,35%的亚洲;39% ECOG PS 0和61% ECOG PS 1;78%的人可衡量的疾病;有79%的胃癌;和21% GEJ的腺癌。三分之二的患者疾病进展在一线治疗(67%),25%的病人了蒽环霉素结合铂/ fluoropyrimidine组合疗法。

疗效结果如表11和图2所示。

表11:在彩虹疗效结果

	CYRAMZA +紫杉醇 N = 330	安慰剂+紫杉醇 N = 335
总生存期
死亡人数(%)	256例(78%)	260例(78%)
中位数-个月(95%置信区间)	9.6 (8.5,10.8)	7.4 (6.3,8.4)
风险比(95%置信区间)	0.81 (0.68,0.96)
分层Log-rank假定值	0.017
无进展生存
的事件数量(%)一个	279例(85%)	296例(88%)
中位数-个月(95%置信区间)	4.4 (4.2,5.3)	2.9 (2.8,3.0)
风险比(95%置信区间)	0.64 (0.54,0.75)
分层Log-rank假定值	< 0.001
整体反应率b
率百分比(95%置信区间)	33 28%(23日)	20 16%(13日)
分层而言不啻假定值	< 0.001
缩写:CI =置信区间,不啻= Cochran-Mantel-Haenszel 一个56 279事件CYRAMZA-treated患者和55 296事件接受安慰剂的患者死亡。 b2完成反应CYRAMZA-treated患者和1在安慰剂治疗患者完全缓解。

图2:kaplan meier曲线整体存活率的彩虹

非小细胞肺癌

继电器

CYRAMZA结合埃罗替尼的疗效评估在继电器(NCT02411448),一个跨国公司,随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究以前未经治疗的患者转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)外显子19删除或外显子21 (L858R)替换突变。病人在继电器需要衡量疾病,ECOG PS 0或1,没有中枢神经系统(CNS)转移,没有任何已知的EGFR T790M突变在基线。病人被随机分配(1:1)接受要么CYRAMZA 10毫克/公斤每2周或安慰剂作为静脉输液,结合埃罗替尼150毫克每日口服一次,直到疾病进展或不可接受的毒性。随机分层的地理区域(东亚和其他)、性别、表皮生长因子受体突变(外显子19删除与外显子21 [L858R]替换突变),和当地EGFR检测方法(therascreen®和cobas®和其他聚合酶链反应(PCR)和测序的方法)。测量成果的主要功效是PFS的调查员(RECIST v1.1)。额外的疗效结果措施包括操作系统、奥尔和响应时间(29)。

共有449名患者被随机分配,224年到225年CYRAMZA-treatment组和安慰剂组。基线人口统计学和疾病治疗手臂之间的相似特征。的平均年龄是65岁(范围23 - 89);63%的患者是女性;77%是亚洲和22%是白色;52%的人ECOG PS 0;61%的人从不吸烟;54%的人外显子19突变删除,45% 21外显子(L858R)替换突变。

效果如表12和图3所示的结果。

表12:在继电器疗效结果

	CYRAMZA +埃罗替尼 N = 224	安慰剂+埃罗替尼 N = 225
无进展生存
的事件数量(%)一个	122例(55%)	158例(70%)
中位数-个月(95%置信区间)	19.4 (15.4,21.6)	12.4 (11.0,13.5)
风险比(95%置信区间)	0.59 (0.46,0.76)
分层Log-rank假定值	< 0.0001
缩写:ITT = Intent-to-treat病人,CI =置信区间,NR =没有达到 一个4 CYRAMZA-treated 122事件的患者和1 158事件接受安慰剂的患者死亡。

图3:kaplan meier曲线调查员评估无进展生存的继电器

PFS评估基于盲独立放射审查是类似于调查员评估。在预先确定PFS的治疗效果是一致的分层因素。或者为76%(95%置信区间:71、82)CYRAMZA结合埃罗替尼的手臂和75%(95%置信区间:69、80)安慰剂结合埃罗替尼的手臂与中位数金龟子18.0个月(95%置信区间CI: 13.9, 19.8)和11.1个月(95%置信区间CI: 9.7, 12.3),分别在每一个部门。

PFS的最终分析时,OS数据并不成熟的只有26%的计划事件最终分析发生(HR = 0.83, 95% CI: 0.53, 1.30)。

陶醉

CYRAMZA的疗效评估在狂欢(NCT01168973),一个跨国公司,与非小细胞肺癌患者的随机、双盲研究与疾病进展或后一个铂类治疗局部晚期或转移性疾病。患者在陶醉也需要ECOG PS 0或1。患者被随机分配(1:1)接收CYRAMZA 10毫克/公斤或安慰剂通过静脉输液,结合多烯紫杉醇在75毫克/ m²,每21天。网站在东亚管理减少剂量的多西他赛60毫克/ m²每21天。停止联合治疗的患者因为不良反应归因于CYRAMZA /安慰剂或多烯紫杉醇被允许继续单一疗法与其他疗法组件,直到疾病进展或无法忍受的毒性。随机化是由地理区域、分层性,之前维持治疗,ECOG PS。测量成果的主要功效是操作系统。额外的疗效结果措施包括PFS和奥尔。

共有1253名患者被随机分配,628年到625年CYRAMZA-treatment组和安慰剂组。基线人口统计学和疾病治疗手臂之间的相似特征。的平均年龄是62岁(范围21 - 86);67%是男性;82%是白人,13%是亚洲;32%的人ECOG PS 0;73%的人有鳞状组织学nonsquamous组织学和26%。除了铂化疗(99%),最常见的治疗之前被培美曲塞(38%)、吉西他滨(25%)、紫杉烷(24%),贝伐单抗(14%)。百分之二十二的病人接受了先前的维持治疗。肿瘤的表皮生长因子受体状态未知的大多数病人(65%)。 Where tumor EGFR status was known (n=445), 7.4% were positive for EGFR mutation (n=33). No data were collected regarding tumor ALK rearrangement status.

总体响应率(完整的响应+部分响应)为23%(95%置信区间CI: 20日26)与多烯紫杉醇CYRAMZA和14%(95%置信区间:11日17)对于多烯紫杉醇的安慰剂,p值< 0.001。疗效结果如表13和图4所示。

表13:在狂欢疗效结果

	CYRAMZA +多烯紫杉醇 N = 628	安慰剂+多烯紫杉醇 N = 625
总生存期
死亡人数(%)	428例(68%)	456例(73%)
中位数-个月(95%置信区间)	10.5 (9.5,11.2)	9.1 (8.4,10.0)
风险比(95%置信区间)	0.86 (0.75,0.98)
分层Log-rank假定值	0.024
无进展生存
的事件数量(%)一个	558例(89%)	583例(93%)
中位数-个月(95%置信区间)	4.5 (4.2,5.4)	3.0 (2.8,3.9)
风险比(95%置信区间)	0.76 (0.68,0.86)
分层Log-rank假定值	< 0.001
缩写:CI =置信区间 一个558年126事件CYRAMZA-treated病人和109年583事件在接受安慰剂的患者死亡。

图4:kaplan meier曲线整体存活率的狂欢

结肠直肠癌

CYRAMZA的功效在提高评估(NCT01183780),跨国公司,随机、双盲研究mCRC患者,曾疾病进展之前或之后与贝伐单抗治疗,铂,fluoropyrimidine。在提高患者需要ECOG PS 0或1,疾病进展的最后6个月内剂量的一线治疗。患者被随机分配(1:1)接受要么CYRAMZA 8毫克/公斤作为静脉输液或安慰剂,结合有效率:伊立替康180毫克/ m²管理静脉注射超过90分钟,400毫克叶酸/ m²管理超过120分钟同时进行静脉注射;其次是氟尿嘧啶400毫克/ m²静脉丸/ 2到4分钟;其次是氟尿嘧啶2400毫克/ m²管理静脉持续输注超过46至48小时。治疗周期在两个手臂被重复每2周。病人停止治疗的一个或多个组件,因为不良反应被允许继续治疗和其他治疗组件(s),直到疾病进展或不可接受的毒性。随机化是由地理区域、分层肿瘤喀斯特状态,开始一线治疗后疾病进展时间(< 6个月和≥6个月)。测量成果的主要功效是操作系统。一个额外的疗效结果测量是PFS。

共有1072名患者被随机分配,536年到536年CYRAMZA-treatment组和安慰剂组。基线人口统计学和疾病治疗手臂之间的相似特征。的平均年龄是62岁(范围21 - 87);57%是男性;76%是白人,20%是亚洲;49%的人ECOG PS 0;有49%的喀斯特突变体肿瘤;和24%的人< 6个月开始一线治疗后疾病进展。治疗效果是一致的在预先确定分层的因素。

效果如表14和图5所示的结果。

表14:在提高疗效结果

	CYRAMZA +的有效率 N = 536	安慰剂+的有效率 N = 536
总生存期
死亡人数(%)	372例(69%)	397例(74%)
中位数-个月(95%置信区间)	13.3 (12.4,14.5)	11.7 (10.8,12.7)
风险比(95%置信区间)	0.85 (0.73,0.98)
分层Log-rank假定值	0.023
无进展生存
的事件数量(%)一个	476例(89%)	494例(92%)
中位数-个月(95%置信区间)	5.7 (5.5,6.2)	4.5 (4.2,5.4)
风险比(95%置信区间)	0.79 (0.70,0.90)
分层Log-rank假定值	< 0.001
缩写:CI =置信区间。 一个476年73事件CYRAMZA-treated病人和64年494事件在接受安慰剂的患者死亡。

图5:kaplan meier曲线整体存活率的提高

肝细胞癌

CYRAMZA的疗效评估在达到2 (NCT02435433),一个跨国公司,随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究与法新社晚期肝癌患者≥400 ng / mL曾疾病进展之前或之后的索拉非尼治疗或那些不能容忍索拉非尼。患者达到2被要求ECOG PS 0或1,儿童,BCLC阶段B和不再适合局部区域治疗,或BCLC阶段c患者随机(2:1)接收CYRAMZA 8毫克/公斤每2周或安慰剂作为静脉输液,直到疾病进展或不可接受的毒性。随机化是由地理区域、分层macrovascular入侵(是和否),ECOG PS(0和1),测量成果的主要功效是操作系统。额外的疗效结果措施包括PFS和奥尔基于研究者评估。

共有292名患者被随机分配,197年到95年CYRAMZA-treatment组和安慰剂组。基线人口统计学和疾病特征相似之间的武器。的平均年龄是64岁(范围26 - 88);80%是男性;50%是亚洲;58%的人ECOG PS 0;35%的人macrovascular入侵;72%肝外扩散;17%是索拉非尼不能容忍,37%肝炎B, 26%的人丙型肝炎之前,24%有显著的饮酒,64%的人在局部区域治疗。

疗效结果如表15所示,图6。

表15:功效达到2

	CYRAMZA +二元同步通信 N = 197	安慰剂+二元同步通信 N = 95
总生存期
死亡人数(%)	147例(75%)	74例(78%)
中位数-个月(95%置信区间)	8.5 (7.0,10.6)	7.3 (5.4,9.1)
风险比(95%置信区间)	0.71 (0.53,0.95)
分层Log-rank假定值	0.020
无进展生存
的事件数量(%)一个	172例(87%)	86例(91%)
中位数-个月(95%置信区间)	2.8 (2.8,4.1)	1.6 (1.5,2.7)
风险比(95%置信区间)	0.45 (0.34,0.60)
分层Log-rank假定值	< 0.0001
整体反应率b
率百分比(95%置信区间)	4.6% (1.7,7.5)	1.1% (0,- 3.1)
缩写:平衡计分卡=最好的支持性护理;CI =置信区间 一个26 86年172事件CYRAMZA-treated患者和9事件接受安慰剂的患者死亡。 b所有反应都是偏

图6:kaplan meier曲线的整体存活率达到2

患者信息

出血

建议病人CYRAMZA可以引起严重出血。建议病人接触他们的卫生保健提供者出血或出血的症状包括头晕(见警告和预防措施]。

胃肠道穿孔

建议病人通知他们的卫生保健提供者严重腹泻,呕吐,或严重腹痛(见警告和预防措施]。

受损的伤口愈合

建议病人CYRAMZA有潜力影响伤口愈合。指导病人不接受手术如果不首先讨论这个与他们的卫生保健提供者(见潜在风险警告和预防措施]。

动脉血栓栓塞事件

建议病人的动脉血栓栓塞事件的风险增加(见警告和预防措施]。

高血压

建议病人进行常规血压监测和联系他们的卫生保健提供者如果血压升高或者症状包括高血压发生严重头痛、头晕或神经症状(见警告和预防措施]。

后部可逆性脑病综合征

建议病人告知如果他们发展他们的卫生保健提供者神经系统症状与总统一致(癫痫、头痛、恶心/呕吐、失明,或改变意识)(见警告和预防措施]。

Embryo-Fetal毒性

建议女性的生殖潜力对胎儿的潜在风险。建议女性告知他们的卫生保健提供者的已知或疑似怀孕和使用有效的避孕CYRAMZA治疗期间和之后的3个月最后剂量(见警告和预防措施,使用在特定的人群]。

泌乳

建议女性不要母乳喂养期间CYRAMZA治疗2个月后最后剂量(见使用在特定的人群]。

不孕不育

建议女性的生殖潜力,CYRAMZA可能影响生育(见使用在特定的人群]。