Actoplus遇到是什么以及如何使用吗?
Actoplus遇见是一种处方药用于治疗2型糖尿病的症状。Actoplus遇到可以单独使用或与其他药物。
Actoplus遇见属于一种叫抗糖尿病药的药物,双胍类/ Thiazolidinediones。
现在还不知道如果Actoplus满足儿童安全有效。
Actoplus遇到可能的副作用是什么?
Actoplus见面可能会导致严重的副作用,包括:
- 荨麻疹,
- 呼吸困难,
- 肿胀的脸,嘴唇、舌头或喉咙,
- 不寻常的肌肉疼痛,
- 感觉冷,
- 头晕,
- 头晕,
- 疲劳、
- 的弱点,
- 胃疼,
- 呕吐,
- 缓慢的或不规则的心跳,
- 粉红色或红色尿液,
- 痛苦或排尿困难,
- 新的或恶化强烈的尿意,
- 你的视力的变化,
- 肿胀,
- 快速的体重增加,
- 呼吸短促,
- 食欲不振,
- 恶心,
- 呕吐,
- 胃疼,
- 疲劳、
- 尿色深、
- 皮肤或眼睛发黄(黄疸),
- 苍白的皮肤,
- 不寻常的疲劳,
- 气短,
- 手足冰冷
告诉医生,如果你有任何副作用困扰你或不消失。
这些都不是Actoplus遇到的所有可能的副作用。有关更多信息,问你的医生或药剂师。
打电话给你的医生对医学建议的副作用。你可能会报告副作用食品及药物管理局FDA在1 - 800 - 1088。
警告
充血性心力衰竭和乳酸酸中毒
充血性心力衰竭
- Thiazolidinediones,包括吡格列酮,ACTOPLUS遇见的一个组成部分,在一些病人中引起或加剧充血性心力衰竭(见警告和预防措施]。
- ACTOPLUS开始后的满足,增加剂量后,仔细监测患者心脏衰竭的症状和体征(如过度,快速的体重增加,呼吸困难,和/或水肿)。如果心脏衰竭的发展,应该根据当前标准管理的保健和停药或减量ACTOPLUS遇到必须考虑(见警告和预防措施]。
- ACTOPLUS不建议在有症状的心力衰竭患者。
- 启动ACTOPLUS在患者建立纽约心脏协会(NYHA)类III或IV心脏衰竭是禁忌(见禁忌症和警告,预防措施]。
乳酸酸中毒
描述
ACTOPLUS见过平板电脑thiazolidinediones和双胍组合产品,包含两个口服抗糖尿病的药物:盐酸吡格列酮和二甲双胍盐酸盐。
吡格列酮[(±)5 - [[4 - (2 - (5-ethyl-2-pyridinyl)乙氧基)苯基)甲基]- 2,4 -)thiazolidinedionemonohydrochloride含有一个不对称碳原子,化合物合成,用作外消旋混合物。的两个对映体吡格列酮互变在活的有机体内。没有发现差异的两个对映体之间的药理活性。结构式如图所示:
 |
盐酸吡格列酮是一种无味的白色结晶粉末,分子式的C19H20.N2O3•盐酸和分子量392.90道尔顿。它是溶于N, N-dimethylformamide,微溶于无水乙醇,微溶于丙酮和乙腈,几乎不溶于水,不溶于醚。
盐酸二甲双胍盐酸盐(N, N-dimethylimidodicarbonimidic肼)是一种白色结晶粉末的分子式C4H11N5•盐酸和分子量为165.62。盐酸二甲双胍是自由溶于水,几乎不溶于丙酮、乙醚氯仿。二甲双胍的酸度系数是12.4。1%的盐酸二甲双胍溶液的pH值是6.68。结构式如图所示:
 |
ACTOPLUS见到可以作为平板电脑包含15毫克口服吡格列酮(基地)500毫克盐酸二甲双胍(15毫克/ 500毫克)或15毫克吡格列酮(基地)850毫克盐酸二甲双胍(15毫克/ 850毫克)制定以下辅料:聚维酮USP,微晶纤维素NF, croscarmellose NF钠,硬脂酸镁NF, hypromellose 2910 USP,聚乙二醇8000 NF,二氧化钛USP,滑石早餐。
剂量和管理
建议所有病人
ACTOPLUS应采取会见了食物减少胃肠与二甲双胍相关副作用。
如果结合平板电脑含有吡格列酮和二甲双胍治疗被认为是适当的推荐起始剂量:
- 15毫克/ 500毫克每日两次或15毫克/ 850毫克每天一次,逐渐滴定,根据需要,经过评估适当的治疗反应和耐受性,
- 纽约心脏协会(NYHA)患者的一级或二级充血性心力衰竭:15毫克/ 500毫克或15毫克/ 850毫克每天一次,逐渐滴定,根据需要,经过评估适当的治疗反应和耐受性,
- 对二甲双胍单药治疗的患者控制不足:15毫克/ 500毫克每日两次或15毫克/ 850毫克每日一次或两次(取决于剂量的二甲双胍已经被),逐步滴定,根据需要,经过评估适当的治疗反应和耐受性,
- 对吡格列酮单药治疗的患者控制不足:15毫克/ 500毫克每日两次或15毫克/ 850毫克每天一次,逐渐滴定,根据需要,经过评估适当的治疗反应和耐受性,
- 吡格列酮联合治疗的患者正在改变的+二甲双胍作为独立的平板电脑:ACTOPLUS在剂量遇到应采取尽可能的剂量的吡格列酮和二甲双胍已经被。
ACTOPLUS遇到可能滴定的最大程度上的每日剂量45毫克的吡格列酮和二甲双胍的2550毫克。
二甲双胍剂量2000毫克以上可能是更好的容忍一天三次。
ACTOPLUS或会见开始后的剂量增加,仔细监测病人不良反应相关液体潴留,如体重增加,水肿,充血的症状和体征心脏衰竭(见黑框警告和警告和预防措施]。血清肝测试(丙氨酸和天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素)开始之前应做ACTOPLUS满足。常规治疗期间定期监测肝功能测试ACTOPLUS遇到没有肝病患者不推荐。患者肝脏测试异常ACTOPLUS起始之前遇到或发现肝功能异常时采取ACTOPLUS见过应该警告和预防措施(见下所描述的管理警告和预防措施和临床药理学]。
同时使用胰岛素或胰岛素促分泌素
如果低血糖症发生在一个病人coadministered ACTOPLUS遇到和胰岛素促分泌素(例如,磺酰脲类),胰岛素促分泌素的剂量应减少。
如果低血糖发生在一个病人coadministered ACTOPLUS和胰岛素,胰岛素的剂量应减少了10%到25%。进一步调整胰岛素剂量应该是个性化的基于血糖反应。
同时使用强大的CYP2C8抑制剂
共同服用吡格列酮的(ACTOPLUS满足成分之一)和二甲苯氧庚酸,强烈CYP2C8抑制剂,吡格列酮暴露增加大约三倍。因此,ACTOPLUS遇到的最大推荐剂量是15毫克/ 850毫克每日使用时结合二甲苯氧庚酸或其他强CYP2C8抑制剂(见药物的相互作用和临床药理学]。
如何提供
剂型和力量
- 15毫克/ 500毫克片剂:白色,白色,长圆形,包膜缓释药片凹面图形与“4833”和“15/500”
- 15毫克/ 850毫克片剂:白色,白色,长圆形,包膜缓释药片凹面图形与“4833”和“15/850”
储存和处理
ACTOPLUS见面可在15毫克吡格列酮(基地)/ 500毫克盐酸二甲双胍和吡格列酮15毫克(基地)/ 850毫克盐酸二甲双胍片如下:
15毫克/ 500毫克的平板电脑白色:白色,长圆形,薄膜衣片一边“4833”和“15/500”的另一方面,提供:
瓶60国防委员会64764-155-60
瓶180国防委员会64764-155-18
15毫克/ 850毫克的平板电脑白色:白色,长圆形,薄膜衣片一边“4833”和“15/850”的另一方面,提供:
瓶60国防委员会64764-158-60
瓶180国防委员会64764-158-18
存储
商店在25°C (77°F);远足允许15°-30°C (-86°F 59°)(见USP室温控制]。保持容器紧密关闭,防止水分和湿度。
由:美国武田制药,Inc .,迪尔菲尔德中学,60015年。修改:2014年7月
副作用
讨论了以下严重不良反应在标签:
临床试验经验
因为临床试验是在不同条件下进行的,不良反应率的临床试验中观察到药物相比,不能直接在另一种药物的临床试验,可能不会反映在实践中观察到的水平。
吡格列酮
超过8500患者2型糖尿病与吡格列酮治疗的随机、双盲、对照临床试验,包括2605例2型糖尿病和macrovascular疾病吡格列酮治疗的前瞻性的临床试验。在这些试验中,6000名患者与吡格列酮治疗6个月或更久,与吡格列酮治疗了超过4500的患者一年或更长时间,和超过3000名患者与吡格列酮治疗至少两年。
六个池16 26周的安慰剂对照单一疗法和16 24周附加联合治疗试验,取款由于不良事件的发生率为4.5%,与吡格列酮治疗的患者为5.8%,comparator-treated病人。
最常见的不良事件导致撤军是血糖控制不足,虽然这些事件的发生率较低(1.5%)与安慰剂相比,吡格列酮(3.0%)。
在积极的审判,取款由于不良事件的发生率为9.0%,与吡格列酮治疗的患者为7.7%,安慰剂组患者。充血性心脏衰竭是最常见的严重不良事件导致戒断症状发生在1.3%的患者与吡格列酮治疗的患者和0.6%的安慰剂。
常见的不良事件:16 26周的单一疗法试验
总结报告的常见的不良事件的发生率和类型在三池16 26周的安慰剂对照的单一疗法试验吡格列酮是表1中提供的。项报告代表了那些发生在> 5%的发病率,通常与吡格列酮治疗的患者比接受安慰剂的病人。这些不良事件与吡格列酮剂量有关。
表1:三池16 26周的安慰剂对照的临床试验吡格列酮单一疗法:不良事件报道的发病率> 5%,通常与吡格列酮治疗的患者比服用安慰剂的患者
| %的患者 | ||
| 安慰剂 N = 259 |
吡格列酮 N = 606 |
|
| 上呼吸道感染 | 8.5 | 13.2 |
| 头痛 | 6.9 | 9.1 |
| 鼻窦炎 | 4.6 | 6.3 |
| 肌痛 | 2.7 | 5.4 |
| 咽炎 | 0.8 | 5.1 |
常见的不良事件:16 24周附加联合治疗试验
总结总体发病率和类型的常见的不良事件报告试验二甲双胍吡格列酮的插件是表2中提供。项代表那些报道,发生在一个> 5%,发病率最高的更常见的测试剂量的吡格列酮。
表2:16 24周二甲双胍吡格列酮的临床试验提供附加组件
| 16周安慰剂对照试验不良事件报告> 5%的患者,患者通常在吡格列酮+二甲双胍的患者比安慰剂+二甲双胍 | ||
| %的患者 | ||
| 安慰剂+二甲双胍 N = 160 |
+二甲双胍吡格列酮30毫克 N = 168 |
|
| 水肿 | 2.5 | 6.0 |
| 头痛 | 1.9 | 6.0 |
| 24周由于双盲试验不良事件报告> 5%的患者,患者通常在45毫克+吡格列酮二甲双胍吡格列酮患者比30毫克+二甲双胍 | ||
| %的患者 | ||
| +二甲双胍吡格列酮30毫克 N = 411 |
45毫克+二甲双胍吡格列酮 N = 416 |
|
| 上呼吸道感染 | 12.4 | 13.5 |
| 水肿 | 5.8 | 13.9 |
| 头痛 | 5.4 | 5.8 |
| 体重增加了 | 2.9 | 6.7 |
| 注意:水肿外围的首选条件,广义水肿、压凹性水肿,液体潴留结合形成的聚合词“水肿”。 | ||
常见的不良事件:24周ACTOPLUS遇见了临床试验
表3总结了发病率和控制类型的不良反应报道,24周的双盲临床试验ACTOPLUS两次会见前每日不足患者血糖控制饮食和运动(N = 600)。
表3:ACTOPLUS遇到(≥5%)不良事件报告的不足患者血糖控制在饮食和运动上24周的双盲临床试验ACTOPLUS满足每天服用两次
| %的患者 | |||
| ACTOPLUS满足15/850毫克每日两次 N = 201 |
吡格列酮15毫克每日两次 N = 190 |
二甲双胍850毫克每日两次 N = 209 |
|
| 腹泻 | 9.0 | 2.6 | 15.3 |
| 头痛 | 5.5 | 2.6 | 4.8 |
在这24周的试验中,据报道在2.0%的患者腹痛ACTOPLUS满足集团1.6%吡格列酮二甲双胍单药治疗组和3.3%单药治疗组。
常见的不良事件:主动的审判
总结总体发病率和类型的常见的不良事件报告在表4提供前瞻性的试验。项报告代表了那些发生在> 5%的发病率,通常与吡格列酮治疗的患者比接受安慰剂的病人。
表4:前瞻性试验:发病率和类型的不良事件报告> 5%的患者接受吡格列酮和比安慰剂更常见
| %的患者 | ||
| 安慰剂 N = 2633 |
吡格列酮 N = 2605 |
|
| 低血糖症 | 18.8 | 27.3 |
| 水肿 | 15.3 | 26.7 |
| 心脏衰竭 | 6.1 | 8.1 |
| 肢体疼痛 | 5.7 | 6.4 |
| 背部疼痛 | 5.1 | 5.5 |
| 胸部疼痛 | 5.0 | 5.1 |
意味着患者随访时间34.5个月。
充血性心力衰竭
总结相关的不良事件的发生率在表5提供了充血性心力衰竭16 24周附加二甲双胍试验。事件中没有一个是致命的。
表5:治疗诱发不良事件的充血性心力衰竭(CHF)患者二甲双胍吡格列酮或安慰剂补充道
| (%)的病人数量 | ||||
| 安慰剂对照试验(16周) | 由于双盲试验(24周) | |||
| 安慰剂+二甲双胍 N = 160 |
+二甲双胍吡格列酮30毫克 N = 168 |
+二甲双胍吡格列酮30毫克 N = 411 |
45毫克+二甲双胍吡格列酮 N = 416 |
|
| 至少有一个充血性心力衰竭的事件 | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
| 住院 | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
表6:治疗诱发不良事件的充血性心力衰竭(CHF)
| 添加了吡格列酮或安慰剂治疗的患者对磺酰脲类 | |||||||
| (%)的病人数量 | |||||||
| 安慰剂对照试验(16周) | 由于双盲试验(24周) | ||||||
| 安慰剂+磺酰脲类 N = 187 |
吡格列酮15毫克+磺酰脲类 N = 184 |
吡格列酮30毫克+磺酰脲类 N = 189 |
吡格列酮30毫克+磺酰脲类 N = 351 |
吡格列酮45毫克+磺酰脲类 N = 351 |
|||
| 至少有一个充血性心力衰竭的事件 | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1.7%) | ||
| 住院 | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) | ||
| 添加了吡格列酮或安慰剂治疗的患者在胰岛素 | |||||||
| (%)的病人数量 | |||||||
| 安慰剂对照试验(16周) | 由于双盲试验(24周) | ||||||
| 安慰剂+胰岛素N = 187 | 吡格列酮15毫克+胰岛素N = 191 | 吡格列酮30毫克+胰岛素N = 188 | 吡格列酮30毫克+胰岛素N = 345 | 吡格列酮45毫克+胰岛素N = 345 | |||
| 至少有一个充血性心力衰竭的事件 | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1.1%) | 3 (0.9%) | 5 (1.4%) | ||
| 住院 | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) | ||
| 吡格列酮或安慰剂患者添加二甲双胍 | |||||||
| (%)的病人数量 | |||||||
| 安慰剂对照试验(16周) | 由于双盲试验(24周) | ||||||
| 安慰剂+二甲双胍N = 160 | 吡格列酮30毫克+二甲双胍N = 168 | 吡格列酮30毫克+二甲双胍N = 411 | +二甲双胍吡格列酮45毫克N = 416 | ||||
| 至少有一个充血性心力衰竭的事件 | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |||
| 住院 | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |||
表7:治疗诱发不良事件的充血性心力衰竭(CHF)患者NYHA类II或III与吡格列酮治疗充血性心力衰竭或格列本脲
| 数量(%)的主题 | ||
| 吡格列酮 N = 262 |
格列本脲 N = 256 |
|
| 由于心血管死亡(裁决) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
| 瑞士法郎恶化过夜住院(裁决) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
| 急诊室去瑞士法郎(裁决) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
| 患者体验瑞士法郎在研究进展 | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
充血性心力衰竭发生的事件导致住院期间积极试验总结在表8所示。
表8:治疗诱发不良事件主动充血性心力衰竭(CHF)的审判
| (%)的病人数量 | ||
| 安慰剂 N = 2633 |
吡格列酮 N = 2605 |
|
| 至少有一个充血性心力衰竭住院事件 | 108例(4.1%) | 149例(5.7%) |
| 致命的 | 22 (0.8%) | 25 (1.0%) |
| 住院,非致命的 | 86例(3.3%) | 124例(4.7%) |
心血管安全
在积极试验中,5238名2型糖尿病患者的历史macrovascular疾病被随机分配到吡格列酮(N = 2605), force-titrated 45毫克每日或安慰剂(N = 2633)除了标准治疗。几乎所有病人(95%)接受心血管药物(β-受体阻滞药,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素II受体阻滞剂,钙通道阻滞剂硝酸盐,利尿剂阿司匹林,他汀类药物和一类)。在基线,患者的平均年龄62岁,糖尿病的平均持续时间为9.5年,平均糖化血红蛋白的8.1%。平均随访时间为34.5个月。
主客观的本试验旨在研究吡格列酮对2型患者的死亡率和macrovascular发病率糖尿病那些高危macrovascular事件。主要疗效变量是时间第一次出现的任何事件心血管复合端点,包括全因死亡率、非致死性心肌梗死MI (MI)包括沉默,中风、急性冠脉综合征、心脏干预包括冠状动脉绕过嫁接或经皮干预,主要的腿截肢以上脚踝和搭桥手术或血管再生的腿。共有514名患者(19.7%)的吡格列酮和572年(21.7%)接受安慰剂的患者至少有一个事件从主复合端点(HR 0.90;95%置信区间:0.80,1.02;p = 0.10)。
尽管没有统计上的显著差异吡格列酮和安慰剂之间三年发病率的第一个事件在这个组合中,没有增加死亡率或与吡格列酮总macrovascular事件。第一次出现的数量和总个体事件导致的主要复合终点表9所示。
表9:前瞻性试验:第一数量和总事件为每个组件在心血管复合端点
| 心血管事件 | 安慰剂 N = 2633 |
吡格列酮 N = 2605 |
||
| 第一个事件n (%) | 总n事件 | 第一个事件n (%) | 总n事件 | |
| 任何事件 | 572 (21.7) | 900年 | 514 (19.7) | 803年 |
| 全因死亡率 | 122 (4.6) | 186年 | 110 (4.2) | 177年 |
| 非致死性心肌梗死(MI) | 118 (4.5) | 157年 | 105 (4.0) | 131年 |
| 中风 | 96 (3.6) | 119年 | 76 (2.9) | 92年 |
| 急性冠脉综合征 | 63 (2.4) | 78年 | 42 (1.6) | 65年 |
| 心脏介入手术/ PCI) | 101 (3.8) | 240年 | 101 (3.9) | 195年 |
| 主要的腿截肢 | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
| 腿血管再生 | 57 (2.2) | 92年 | 71 (2.7) | 115年 |
| CABG =冠状动脉旁路移植术;PCI =经皮介入 | ||||
体重增加
吡格列酮剂量体重增加时单独使用或结合其他抗糖尿病的药物。体重增加的机制尚不清楚,但可能包括液体潴留和脂肪积累的组合。
表10、11和12总结体重的变化与吡格列酮和安慰剂16 26周的随机、双盲单药治疗和16 24周组合附加治疗试验,积极试验和24周ACTOPLUS遇到了审判。
表10:体重(公斤)从基线变化在随机、双盲的临床试验
| 对照组(安慰剂) | 吡格列酮15毫克 | 吡格列酮30毫克 | ||
| 第75个百分位值(25日) | 第75个百分位值(25日) | 第75个百分位值(25日) | ||
| 单一疗法(16 - 26周) | -1.4 (-2.7,0.0)N = 256 | 0.9 (-0.5,3.4)N = 79 | 1.0 (-0.9,3.4)N = 188 | |
| 联合治疗(16到24周) | 磺酰脲类 | -0.5 (-1.8,0.7)N = 187 | 2.0 (0.2,3.2)N = 183 | 3.1 (1.1,5.4)N = 528 |
| 二甲双胍 | -1.4 (-3.2,0.3)N = 160 | N /一个 | 0.9 (-1.3,3.2)N = 567 | |
| 胰岛素 | 0.2 (-1.4,1.4)N = 182 | 2.3 (0.5,4.3)N = 190 | 3.3 (0.9,6.3)N = 522 |
表11:平均体重变化与吡格列酮治疗的患者与服用安慰剂患者双盲治疗期间的积极的审判
| 安慰剂 | 吡格列酮 | |
| 第75个百分位值(25日) | 第75个百分位值(25日) | |
| 改变从基线到最终的访问(公斤) | -0.5 (-3.3,2.0)N = 2581 | + 3.6 (0.0,7.5)N = 2560 |
| 注意:曝光吡格列酮和安慰剂的中位数为2.7年。 | ||
表12:体重(公斤)从基线变化与ACTOPLUS在双盲临床试验期间患者血糖控制饮食和锻炼不足
| ACTOPLUS满足15/850毫克每日两次 | 吡格列酮15毫克每日两次 | 二甲双胍850毫克每日两次 | |
| 第75个百分位值(25日) | 第75个百分位值(25日) | 第75个百分位值(25日) | |
| 改变从基线到最终的访问(公斤) | 1.00 (-1.0,3.0)N = 198 | 1.35 (-0.7,4.1)N = 178 | -1.00 (-2.6,0.4)N = 203 |
| 注意:试验持续24周。 | |||
水肿
水肿引起从服用吡格列酮是可逆的吡格列酮时停止。水肿通常不需要住院治疗,除非共存充血性心力衰竭。
在24周ACTOPLUS满足审判,据报道在3.0%的病人水肿ACTOPLUS满足集团4.2%吡格列酮单药治疗组,二甲双胍单药治疗组的1.4%。
总结的频率和类型的水肿不良事件发生在吡格列酮的临床调查提供在表13。
表13:不良事件与吡格列酮治疗的患者的水肿
| (%)的病人数量 | ||||
| 安慰剂 | 吡格列酮15毫克 | 吡格列酮30毫克 | ||
| 单一疗法(16 - 26周) | 3 (1.2%)N = 259 | 2 (2.5%)N = 81 | 13 (4.7%)N = 275 | |
| 联合疗法(16 - 24周) | 磺酰脲类 | 4 (2.1%)N = 187 | 3 (1.6%)N = 184 | 61 (11.3%)N = 540 |
| 二甲双胍 | 4 (2.5%)N = 160 | N /一个 | 34 (5.9%)N = 579 | |
| 胰岛素 | 13 (7.0%)N = 187 | 24 (12.6%)N = 191 | 109 (20.5%)N = 533 | |
| 注意:水肿外围的首选条件,广义水肿、压凹性水肿,液体潴留结合形成的聚合词“水肿”。 | ||||
表14:水肿病人的不良事件主动的审判
| (%)的病人数量 | |
| 安慰剂 N = 2633 |
吡格列酮 N = 2605 |
| 419例(15.9%) | 712例(27.3%) |
| 注意:水肿外围的首选条件,广义水肿、压凹性水肿,液体潴留结合形成的聚合词“水肿”。 | |
肝脏的影响
没有证据表明pioglitazone-induced肝毒性的吡格列酮对照临床试验数据库。一个随机、双盲、三年试验比较吡格列酮作为附加到二甲双胍格列本脲和胰岛素治疗是专门设计来评估血清ALT升高的发生率大于三倍的上限参考范围,测量每八周第一48周的审判然后每12周之后。的3/1051(0.3%)与吡格列酮治疗的患者和9/1046(0.9%)的患者与格列本脲发达ALT值大于参考范围的上限的3倍。吡格列酮的患者没有吡格列酮对照临床试验数据库到目前为止有血清ALT大于三倍的上限参考范围和相应的总胆红素大于两倍的上限参考范围,结合预测潜在的严重的药物引起的肝损伤。
低血糖症
吡格列酮的临床试验,根据临床判断低血糖的不良事件报告的调查人员,不需要确认手指针刺测试葡萄糖。
在16周附加磺酰脲类试验,报告了低血糖的发生率是3.7%吡格列酮30毫克,与安慰剂组0.5%。胰岛素在16周附加试验,报告了低血糖的发生率是7.9%吡格列酮15毫克,15.4%吡格列酮30毫克,4.8%和安慰剂。
报道低血糖的发生率与吡格列酮高45 mg相比,吡格列酮30毫克的24周附加磺酰脲类试验(15.7%比13.4%)和24周胰岛素附加试验(47.8%比43.5%)。
三个病人在这四个试验中由于低血糖症住院。所有三个患者接受吡格列酮30毫克(0.9%),24周附加胰岛素审判。另外14个病人报告严重低血糖(定义为引起相当大的干扰病人的一般活动),不需要住院。这些患者服用吡格列酮45毫克结合磺酰脲类(n = 2)或吡格列酮30毫克或45毫克结合胰岛素(n = 12)。
膀胱肿瘤
泌尿系肿瘤观察膀胱为期两年的雄性老鼠的致癌性研究(见临床前毒理学]。两个三年试验中吡格列酮与安慰剂或格列本脲,有16/3656(0.44%)的报告膀胱癌5/3679(0.14%)相比,病人服用吡格列酮的患者没有服用吡格列酮。排除接触研究药物的病人当时不到一年膀胱癌的诊断,有6个(0.16%)例吡格列酮和两个(0.05%)例安慰剂。有太少的膀胱癌建立因果关系的事件。
盐酸二甲双胍
在双盲临床研究二甲双胍在2型糖尿病患者中,共有141名患者接受二甲双胍治疗(每天2550毫克),145名患者接受了安慰剂。不良反应报道大于5%二甲双胍的患者,这比接受安慰剂的患者更常见的二甲双胍,列出在表15。在这个实验中,腹泻导致6%的患者停用研究药物与二甲双胍治疗。
表15:最常见的不良反应(> 5.0%)二甲双胍单药治疗的安慰剂对照临床研究
| 不良反应 | 二甲双胍单药治疗 (n = 141) |
安慰剂 (n = 145) |
| %的患者 | ||
| 腹泻 | 53.2 | 11.7 |
| 恶心/呕吐 | 25.5 | 8.3 |
| 肠胃气胀 | 12.1 | 5.5 |
| 衰弱 | 9.2 | 5.5 |
| 消化不良 | 7.1 | 4.1 |
| 腹部不适 | 6.4 | 4.8 |
| 头痛 | 5.7 | 4.8 |
| *反应比接受安慰剂的患者更常见的在二甲双胍。 | ||
实验室异常
血液的影响
吡格列酮可能导致减少血红蛋白和血细胞比容。在安慰剂对照单药治疗试验中,意思是血红蛋白值下降了2%至4%与吡格列酮治疗的患者相比,平均变化-1% + 1%安慰剂治疗患者的血红蛋白。这些变化主要发生在第一个4到12周的治疗和保持相对恒定。这些变化可能与增加等离子体体积与吡格列酮治疗和不可能与任何临床显著的血液影响有关。
维生素B12浓度
二甲双胍可以降低血清维生素B12浓度。每年测量血液参数的建议在患者ACTOPLUS遇到和任何明显异常(见妥善调查和管理警告和预防措施]。
肌酸磷酸激酶
在protocol-specified测量血清肌酸磷酸激酶(CPK)吡格列酮临床试验,一个孤立的海拔在肌酸磷酸激酶大于上限的10倍参考范围是指出在9个(0.2%)与吡格列酮治疗的患者(2150 11400 IU / L的值)和没有comparator-treated患者。6这些9患者继续接受吡格列酮,两个病人被发现有肌酸磷酸激酶升高剂量的最后一天,和一个病人停止吡格列酮由于海拔。这些海拔没有任何明显临床解决后遗症。这些事件吡格列酮治疗的关系尚不清楚。
上市后经验
吡格列酮
以下不良反应已确定在post-approval使用吡格列酮。因为这些反应报告自愿从人口的不确定的大小,一般不可能可靠地估计他们的频率或建立一个因果关系暴露于药物。
充血性心力衰竭已报告的上市后报告与吡格列酮治疗的患者,都有和没有之前所知心脏病有和没有伴随胰岛素管理。
在上市后经验,有异常的报道迅速增加体重和增加超过一般在临床试验中观察到。患者经历这样的增加应该评估等流体积累和volume-related事件过度的水肿和充血性心力衰竭(见黑框警告和警告和预防措施]。
问题
2型糖尿病的另一个术语是_____________。看到答案药物的相互作用
强CYP2C8抑制剂
CYP2C8抑制剂(如二甲苯氧庚酸)显著增加了曝光(血清浓度时间曲线下的面积或AUC)和吡格列酮的半衰期(t½)。因此,最大推荐剂量的吡格列酮是15毫克每日如果结合使用二甲苯氧庚酸或其他强大CYP2C8抑制剂(见剂量和管理和临床药理学]。
CYP2C8诱导物
CYP2C8的诱导物(如利福平)可以显著减少曝光(AUC)吡格列酮。因此,如果CYP2C8的诱导物启动或停止与吡格列酮治疗期间,糖尿病治疗的变化可能需要根据临床反应不超过最大每日推荐剂量的吡格列酮(见45毫克临床药理学]。
碳酸酐酶抑制剂
托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂(如zonisamide,乙酰唑胺或dichlorphenamide)经常降低血清碳酸氢和诱导非阴离子间隙,hyperchloremic代谢酸中毒。同时使用这些药物可能会引起代谢性酸中毒。小心使用这些药物的患者使用二甲双胍治疗,乳酸酸中毒的风险可能会增加。
阳离子药物
阳离子药物(如阿米洛利,地高辛,吗啡普鲁卡因胺、奎尼丁奎宁、雷尼替丁氨苯蝶啶、甲氧苄氨嘧啶或万古霉素)被肾小管分泌理论上有可能与二甲双胍的争夺共同的肾小管运输系统。虽然这些交互保持理论(西咪替丁除外),仔细监测和剂量调整ACTOPLUS满足患者和/或干扰药物建议患者服用阳离子药物排泄通过近端肾小管分泌系统(见临床药理学]。
药物影响血糖控制
某些药物会产生高血糖并可能导致血糖控制的损失。这些药物包括利尿剂和其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪类,甲状腺产品,雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸拟交感神经,钙通道阻滞剂,异烟肼。当这种药对病人接受ACTOPLUS满足,应密切观察病人的损失血糖控制。当这些药物撤出一个病人接受ACTOPLUS满足,应密切观察病人的低血糖。
警告
包括的一部分预防措施部分。
预防措施
充血性心力衰竭
吡格列酮
吡格列酮,就像其他thiazolidinediones,会引起剂量液体潴留时单独使用或与其他抗糖尿病的药物和吡格列酮时最常见的结合使用胰岛素。液体潴留可能导致或加剧充血性心脏衰竭。ACTOPLUS遇到应观察患者的症状和体征充血性心力衰竭。如果充血性心力衰竭的发展,应该根据当前标准管理的护理和停药或减量ACTOPLUS必须考虑(参见会面黑框警告,禁忌症,不良反应]。
乳酸酸中毒
盐酸二甲双胍
乳酸酸中毒
乳酸酸中毒是一种严重的,代谢并发症可能发生由于ACTOPLUS二甲双胍治疗期间积累了在大约50%的情况下,这是致命的。乳酸酸中毒也可能出现在与许多病理生理的条件,包括糖尿病糖尿病,每当有重大的组织灌注不足血氧不足。乳酸酸中毒的特点是血乳酸浓度升高(> 5更易/ L),降低了血液pH值,电解液干扰增加阴离子间隙,增加乳酸/丙酮酸比例。当二甲双胍与乳酸酸中毒的原因,二甲双胍离子水平> 5微克/毫升通常发现。
报告的乳酸酸中毒发生率在接受盐酸二甲双胍的病人中大约是0.03例/ 1000(大约0.015死亡病例/ 1000 (。在超过20000个白细胞数量,暴露在二甲双胍在临床试验中,没有乳酸酸中毒的报告。报告病例主要发生在糖尿病患者重要的肾功能损害,包括内在肾脏疾病和肾脏低灌注,通常设置的多个伴随医疗/外科问题和多个伴随药物。充血性心力衰竭患者要求药物管理,特别是伴随着低灌注和血氧不足,增加乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的风险增加肾脏功能障碍的程度和患者的年龄。乳酸酸中毒的风险,因此,明显减少了定期监测肾功能的病人服用二甲双胍。特别是,治疗老年人应该伴随着小心监测肾功能。ACTOPLUS遇到治疗不应该在任何病人,除非肌酐清除率的测定表明,肾脏功能不降低。此外,二甲双胍应该立即扣留在任何条件下与血氧不足有关,脱水,或脓毒症。因为肝脏功能受损可能极大地限制了清除乳酸的能力,通常二甲双胍应避免患者肝损害的临床或实验室证据。病人应该被警告不要过度饮酒,服用二甲双胍,因为酒精强化了二甲双胍对乳酸的影响新陈代谢。此外,二甲双胍之前应该暂时停止任何外科手术和血管内radiocontrast研究需要限制摄入的食物或液体(见下面的部分]。使用托吡酯、碳酸酐酶抑制剂癫痫和万博老版本网页版预防可能经常导致代谢性酸中毒存在剂量依赖的相关性和加剧的风险metformin-induced乳酸酸中毒(看到了吗药物的相互作用和临床药理学]。
乳酸酸中毒的发生往往是微妙的,同时只有等非特异性症状不适、肌痛、呼吸困难,增加嗜眠症和非特异性的腹部不适。可能有关联体温过低,低血压和耐药bradyarrhythmias酸中毒更为显著。病人应该接受教育这些症状应及时报告。如果存在,ACTOPLUS应该撤回直到排除乳酸酸中毒。血清电解质、酮、血糖、血液pH值、血乳酸水平,二甲双胍水平可能是有用的。病人情况稳定后在任何剂量二甲双胍,胃肠在起始治疗的症状,这是很常见的,不太可能重现。后来出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重的疾病。
空腹静脉血浆乳酸水平高于正常的上限,但少于5更易/ L的病人服用二甲双胍不一定表明即将乳酸酸中毒,可能由其他机制可辩解的,如糖尿病或控制不好肥胖剧烈的身体活动,或在样品处理(参见技术问题监测肾功能]。
乳酸酸中毒应怀疑有糖尿病患者代谢性酸中毒缺乏的证据酮症酸中毒(酮尿和酮血症)。
乳酸酸中毒是医疗紧急情况,必须治疗在医院设置。在乳酸酸中毒患者服用二甲双胍,药物应立即停止和一般支持性措施及时制定。因为盐酸二甲双胍可透析的间隙(170 mL / min良好的血流动力学条件下),提示血液透析建议纠正酸中毒,消除累积二甲双胍。这样的管理往往导致及时逆转症状和恢复(见禁忌症和监测肾功能]。
水肿
与吡格列酮对照临床试验,水肿报道更频繁地与吡格列酮治疗的患者比服用安慰剂的患者和(见剂量相关不良反应]。在上市后的经验中,新出现或恶化的报告收到了水肿。
ACTOPLUS见面应该小心使用患者的水肿。因为thiazolidinediones,包括吡格列酮,会导致液体潴留,从而加剧或导致充血性心力衰竭,ACTOPLUS应该小心使用在病人充血性心力衰竭的风险。ACTOPLUS遇到患者应监测充血性心力衰竭(见的症状和体征黑框警告,充血性心力衰竭,患者信息]。
低血糖症
病人接受ACTOPLUS相遇结合胰岛素或其他抗糖尿病的药物(尤其是胰岛素促分泌素如磺酰脲类药物)可能的风险低血糖症。减少剂量的伴随抗糖尿病的药物可能需要降低低血糖的风险(见剂量和管理]。时候也可能出现低血糖的卡路里摄入量不足或剧烈运动时不补偿热量补充。疲惫不堪的老人,或营养不良的患者,和肾上腺或垂体不足或酒精中毒尤其容易血糖过低的效果。低血糖可能很难认识到老年人,在服用该项阻止药物的人。
肝脏的影响
已经有上市后报告的致命的和非致命的肝衰竭病人服用吡格列酮,尽管必要的报告包含足够的信息来建立可能的原因。没有证据表明吡格列酮的药物引起的肝毒性控制临床试验数据库(参见不良反应]。
患者2型糖尿病可能有脂肪肝与情景性充血性心力衰竭或心脏疾病,都可能导致肝脏测试异常,他们也可能有其他形式的吗肝脏疾病,其中许多可以治疗或管理。因此,获取肝脏测试面板(血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶和总胆红素),在启动前评估患者推荐ACTOPLUS遇到疗法。
患者的肝功能异常,ACTOPLUS应该发起会见了谨慎。
测量患者的肝脏测试及时报告症状,可能表明肝损伤,包括疲劳、厌食症,对上腹部不适、尿色深黄疸。在这种临床上下文,如果病人发现肝测试异常(ALT大于参考范围的上限的3倍),ACTOPLUS遇到治疗应该中断和调查建立可能的原因。ACTOPLUS见面不应该重新启动在这些患者没有另一种解释为肝脏测试异常。
患者血清ALT大于三倍参考值范围与血清总胆红素大于两倍的参考范围没有替代病因是严重的药物引起的肝损伤的风险,和不应该重启ACTOPLUS满足。较小的患者血清ALT升高或胆红素和另一种可能的原因,治疗ACTOPLUS可以会见了谨慎。
因为肝脏功能受损有关的某些情况下乳酸酸中毒ACTOPLUS通常遇到应避免患者肝脏疾病的临床或实验室证据。
膀胱肿瘤
泌尿系肿瘤观察膀胱为期两年的雄性老鼠的致癌性研究(见临床前毒理学]。两个三年试验中吡格列酮与安慰剂或格列本脲,有16/3656(0.44%)的报告膀胱癌5/3679(0.14%)相比,病人服用吡格列酮的患者没有服用吡格列酮。排除接触研究药物的病人当时不到一年膀胱癌的诊断,有6个(0.16%)例吡格列酮和两个(0.05%)例安慰剂。
五年的临时报告持续10年的观测队列研究发现了一个无意义的膀胱癌的风险增加受试者暴露于吡格列酮,而主题从未接触过吡格列酮(HR 1.2 (95% CI 0.9 - 1.5))。从未曝光相比,吡格列酮治疗的持续时间超过12个月与风险增加有关(HR 1.4 (95% CI 0.9 - 2.1)),超过24个月后达到统计学意义吡格列酮的使用(HR 1.4 (95% CI 1.03 - 2.0))。临时从这项研究结果表明,服用吡格列酮超过12个月的相对增加患膀胱癌的风险在任何一年40%,相当于一个绝对的10000年增加了三个案例(从10000年的大约7(没有吡格列酮)大约10 10000年(与吡格列酮))。
有足够的数据来确定吡格列酮是膀胱肿瘤的肿瘤促进剂。因此,ACTOPLUS遇到患者不应使用积极的膀胱癌和血糖控制的好处与癌症的复发与ACTOPLUS遇见未知的风险应考虑患者的前历史膀胱癌。
骨折
在积极的(未来的吡格列酮的临床试验Macrovascular事件),5238名2型糖尿病患者的历史macrovascular疾病被随机分配到吡格列酮(N = 2605),每日force-titrated 45毫克或安慰剂(N = 2633)除了吗标准治疗。在平均随访34.5个月,骨的发病率骨折为吡格列酮在女性是5.1%(44/870)和2.5%(23/905)的安慰剂。这种差异的第一年治疗后指出,在研究过程中坚持。大多数骨折女性患者中观察到nonvertebral骨折包括下肢和远端上肢。没有观察到增加骨折的发病率在男性对待吡格列酮(1.7%)和安慰剂(2.1%)。骨折的风险应考虑在照顾患者,尤其是女性患者,接受ACTOPLUS遇见和应关注评估和维护骨骼健康根据目前的护理标准。
黄斑水肿
黄斑水肿已经在上市后经验报道糖尿病患者服用吡格列酮或另一个thiazolidinedione。一些病人出现视力模糊或减少视敏度,但其他常规眼科检查确诊。
大多数病人当时周边水肿黄斑水肿被诊断。一些患者有改善黄斑水肿thiazolidinedione停药后。
糖尿病患者应该定期的眼科检查眼科医生根据目前的护理标准。糖尿病患者视觉症状应立即报告任何眼科医生,不管病人的潜在药物或其他物理结果(见不良反应]。
排卵
与吡格列酮治疗,和其他thiazolidinediones一样,可能会导致排卵在一些绝经前阻止排卵的女性。因此,这些患者可能增加怀孕的风险而采取ACTOPLUS(参见会面使用在特定的人群]。这种效应尚未进行临床试验,所以这发生的频率是不清楚。足够的避孕在绝经前女性对待ACTOPLUS建议会面。
监测肾功能
二甲双胍大体上是由肾脏排泄,二甲双胍积累和乳酸酸中毒的风险与肾功能的损伤程度增加。因此,ACTOPLUS相遇是肾功能损害患者的禁忌。
开始治疗前ACTOPLUS遇见和至少每年之后,肾功能正常应当评估作价,核实财产。的病人肾功能障碍的发展预期(例如,老年人),肾功能应该评估更频繁和ACTOPLUS停止如果存在肾功能损害的证据。
利用伴随药物可能会影响肾功能或二甲双胍的性格
伴随药物(s)可能影响肾功能或导致严重的血流动力学改变或可能干扰二甲双胍的性格,如阳离子药物消除的肾小管分泌,应该小心使用(见临床药理学]。
放射学研究和外科手术
放射研究涉及血管内碘化造影剂的使用(例如,静脉urogram,静脉注射胆管造影术,血管造影术,计算机断层扫描(CT)与血管内扫描对比材料)可以导致急性肾功能改变,与乳酸酸中毒的患者接受二甲双胍(见禁忌症]。的病人因此,任何这样的学习计划,ACTOPLUS时应停药或手术前,和保留48小时之后程序和恢复肾脏功能后才被重新评估,发现是正常的。
低氧状态
心血管崩溃(冲击从任何原因,急性充血性心力衰竭,急性心肌梗塞和其他条件的特点是低氧血症与乳酸酸中毒有关,也可能引起肾前的氮血症。当这样的事件发生在病人接受ACTOPLUS遇到疗法,药物应立即停止。
外科手术
应暂停使用ACTOPLUS遇到任何外科手术(除了小程序与限制摄入的食物和液体)和不应该重新启动,直到病人的口腔摄入已经恢复正常,肾功能评估。
饮酒
众所周知,酒精加强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此,患者应该警告不要过度饮酒,急性或慢性,接收ACTOPLUS满足。
维生素B12水平
二甲双胍控制临床试验的29周的持续时间,减少到低于正常的水平之前正常的血清维生素B12水平,没有临床表现,在大约7%的患者。这样的下降,可能是由于干扰B12从B吸收12然而,内在因素复杂,很少联系在一起贫血和似乎是快速可逆与二甲双胍或中止维生素B12补充。每年测量血液参数的建议在患者ACTOPLUS遇到和任何明显异常应该适当地调查和管理。某些人(那些维生素B不足12或钙摄入量或吸收)似乎倾向于发展中低能的维生素B12的水平。在这些患者中,血清维生素B12测量每隔两到三年可能是有用的。
Macrovascular结果
没有临床研究与ACTOPLUS满足建立macrovascular风险减少的确凿证据或任何其他口服抗糖尿病药。
患者咨询信息
看到fda批准的病人标识(用药指南)
- 指导病人坚持饮食是很重要的指令和血糖和糖化血红蛋白定期测试。期间,压力如发热、创伤、感染或手术,药物需求可能会改变和病人应提醒及时就医。
- 告诉患者及时报告任何的迹象宏观血尿或其他等症状排尿困难或尿紧迫性开发或增加治疗期间,这些可能是由于膀胱癌症。
- 向病人解释乳酸酸中毒的风险,其症状和条件使其发展,如前所述警告和预防措施部分。建议病人立即停止ACTOPLUS遇见并及时通知医疗专业如果无法解释换气过度,肌痛、胃肠道症状、倦怠、不寻常的嗜睡或其他非特异性症状发生。
- 建议患者不要过度饮酒而接受ACTOPLUS满足。
- 立即通知病人报告异常快速的体重增加和水肿的症状,呼吸短促,或其他心脏衰竭的症状而接受ACTOPLUS满足。
- 告诉病人立即停止服用ACTOPLUS相遇并立即寻求医疗建议如果有不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食、或深色尿这些症状可能是由于肝毒性。
- 告知患者肾功能的常规测试的重要性和血液参数与ACTOPLUS接受治疗时。
- thiazolidinedione告知病人治疗,这是活跃的吡格列酮ACTOPLUS见过平板电脑的组件,可能会导致在某些绝经前阻止排卵的女性排卵。结果,这些患者可能在怀孕时服用ACTOPLUS遇到的风险增加。建议适当的避孕规定所有绝经前女性ACTOPLUS满足。
- 建议患者应该被告知他们的健康从业者或立即呼叫中毒控制中心ACTOPLUS遇到过量。
- 组合的降糖药治疗可能引起低血糖。当启动ACTOPLUS满足,低血糖的风险,其症状和治疗,和条件,使其发展应向病人和他们的家人解释。
- 患者应该被告知采取ACTOPLUS规定和指示,任何剂量的变化应该只做如果由他们的医生。如果一个剂量是错过了一天,第二天剂量不应翻了一倍。
临床前毒理学
致癌作用、诱变、生育能力的障碍
ACTOPLUS见面
没有进行动物研究ACTOPLUS满足。以下数据是基于发现研究吡格列酮和二甲双胍单独执行。
吡格列酮
两年致癌性研究在雄性和雌性大鼠口服剂量63毫克/公斤(约14倍的最大推荐人类45毫克口服剂量的基于mg / m²)。药物引起肿瘤没有观察到任何器官除了雄性老鼠的膀胱。良性的和/或恶性移行细胞肿瘤观察在雄性老鼠4毫克/公斤/天以上(约等于最大推荐人类基于mg / m²口服剂量)。尿结石随后的刺激和增生被假定为膀胱肿瘤的机制在雄性老鼠。两年机械研究雄性老鼠利用饮食酸化减少结石的形成是在2009年完成。饮食酸化下降但没有废除膀胱增生性改变。结石的存在加剧了吡格列酮增生性反应但不考虑增生性变化的主要原因。
的相关性对人类雄性大鼠膀胱发现不能被排除在外。
两年致癌性研究也进行了在雄性和雌性小鼠口服剂量100毫克/公斤/天(约11倍的最大推荐人类基于mg / m²口服剂量)。没有观察到任何器官药物引起肿瘤。
盐酸吡格列酮不是诱变遗传的电池毒理学艾姆斯研究,包括细菌化验,向前一个哺乳动物细胞基因突变试验(CHO /产生HPRT和AS52 / XPRT),一个在体外细胞遗传学的背影细胞,测定使用非常规DNA合成试验,和一个在活的有机体内微核测定。
没有观察到不良的影响生育率在雄性和雌性大鼠口服剂量高达40毫克/公斤盐酸吡格列酮日常之前和在交配和妊娠期(约9倍的最大推荐人类基于mg / m²口服剂量)。
盐酸二甲双胍
长期的致癌性研究已经完成了老鼠(104周的给药时间)和小鼠(剂量持续91周)包括剂量900毫克/公斤/天,1500毫克/公斤/天,分别。这些剂量都是大约四次人工每日2000毫克的剂量二甲双胍组件ACTOPLUS满足基于身体表面积比较。没有证据表明致癌性与二甲双胍在雄性或雌性老鼠被发现。同样,没有致瘤的潜在的观察与二甲双胍在雄性老鼠。然而,有一个良性的发生率增加基质在雌鼠子宫息肉治疗900毫克/公斤/天。
没有任何证据表明诱变二甲双胍在以下的潜力在体外测试:艾姆斯测试(培养)、基因突变试验(鼠标淋巴瘤细胞),或染色体畸变试验(人类淋巴细胞)。结果在在活的有机体内小鼠微核测试也是负的。
雄性或雌性大鼠的生育影响二甲双胍管理时剂量高达600毫克/公斤/天,这是人类每天大约三次最大推荐剂量二甲双胍组件的ACTOPLUS满足基于身体表面积比较。
使用在特定的人群
怀孕
怀孕范畴C
没有足够的和控制的研究ACTOPLUS达到或单个组件的孕妇。使用吡格列酮的动物研究表明增加后的利率植入损失,发育迟缓,减少胎儿的重量,和延迟分娩在剂量10到40倍的最大推荐剂量。ACTOPLUS遇到怀孕期间应该使用只有在潜在好处证明胎儿的潜在风险。
吡格列酮
临床考虑
怀孕期间血糖浓度与异常的发生率更高先天性异常,以及增加新生儿发病率和死亡率。大多数专家建议使用胰岛素在怀孕期间保持血糖浓度尽可能接近正常的糖尿病患者。
动物的数据
在动物生殖研究,怀孕的大鼠和兔子收到吡格列酮剂量大约17(老鼠)和40(兔子)乘以最大建议人类口服剂量(MRHD)基于身体表面积(毫克/ m²);没有观察到的致畸性。增加胚胎毒性(postimplantation损失增加,延迟发展,减少胎儿的重量,和延迟分娩)发生在老鼠接受口服剂量大约10次以上MRHD(毫克/ m²基础)。没有功能或行为毒性观察到大鼠的后代。当怀孕的老鼠收到吡格列酮在妊娠后期和哺乳期,产后发育迟缓,体重下降,发生在老鼠的后代在口头孕产妇剂量大约2次以上MRHD(毫克/ m²基础)。在兔子,胚胎毒性发生在口服剂量约40倍MRHD(毫克/ m²基础)。
盐酸二甲双胍
二甲双胍是不产生畸形的在老鼠和兔子剂量600毫克/公斤/天。这代表一个暴露2和6倍人类每日剂量2000毫克基于身体表面积比较大鼠和兔子,分别。然而,由于动物繁殖研究并不总是预测人类的反应,显然在怀孕期间不应使用二甲双胍,除非必要的。
劳动和交付
ACTOPLUS在分娩的影响在人类尚不清楚。
哺乳期妇女
没有进行研究ACTOPLUS结合组件的实现。在研究执行单个组件,吡格列酮和二甲双胍乳汁的分泌,哺乳期大鼠。目前尚不清楚吡格列酮和二甲双胍在母乳分泌。母乳,因为许多药物排泄,因为潜在的ACTOPLUS开会引起严重不良反应的护理婴儿,应该做出决定停止护理或中止ACTOPLUS满足,考虑ACTOPLUS开会母亲的重要性。
儿童使用
ACTOPLUS在儿科患者的安全性和有效性尚未建立。
ACTOPLUS遇到不推荐用于儿科患者根据观察到的副作用在成人中,包括液体潴留和充血性心力衰竭,骨折,膀胱肿瘤(见警告和预防措施]。
老年使用
吡格列酮
共有92名患者(15.2%)接受吡格列酮的三池16 26周的双盲、安慰剂对照、单一疗法试验均≥65岁,两名患者(0.3%)≥75岁了。在两池16 24周的附加物磺酰脲类试验中,201名患者(18.7%)与吡格列酮治疗≥65岁和19(1.8%)≥75岁了。在两池16 24周附加二甲双胍试验,155名患者(15.5%)与吡格列酮治疗≥65岁和19(1.9%)≥75岁了。胰岛素在两池16 24周附加试验,272名患者(25.4%)与吡格列酮治疗≥65岁和22(2.1%)≥75岁了。
在积极的试验中,1068名患者(41.0%)与吡格列酮治疗≥65岁,42(1.6%)≥75岁了。
与吡格列酮药代动力学研究中,没有观察到显著差异之间的老年人和年轻患者(见药代动力学参数临床药理学]。
虽然临床经验不确定在有效性和安全性方面的差异老年人(≥65岁)和年轻的病人,这些结论是有限的小样本大小对病人≥75岁了。
盐酸二甲双胍
对照临床研究二甲双胍不包括足够数量的老年病人,以确定他们从年轻的病人有不同的反应,尽管其他报道临床经验还没有确定反应老年人和年轻患者之间的差异。二甲双胍是大幅由肾脏排泄,因为严重的药物不良反应的风险更大的患者的肾功能受损,ACTOPLUS见面只能在肾功能正常的患者(见使用禁忌症,警告和预防措施,临床药理学]。因为老化与肾功能下降,ACTOPLUS见面应该小心使用随着年龄增加。应该小心在选择和剂量应基于谨慎和定期监测肾功能。一般来说,老年人不应该的最大剂量滴定ACTOPLUS(参见会面警告和预防措施和剂量和管理]。
临床药理学
的作用机制
ACTOPLUS行动结合了两种抗糖尿病的药物会见不同的机制来改善血糖控制在成人2型糖尿病:吡格列酮,thiazolidinedione盐酸二甲双胍、双胍。Thiazolidinediones是胰岛素敏化剂主要是通过增强外围葡萄糖利用率,而双胍类药物主要是通过减少内生肝葡萄糖生产。
吡格列酮
吡格列酮是一个取决于thiazolidinedione存在胰岛素的作用机制。吡格列酮降低胰岛素抵抗的外围和肝脏中导致增加胰岛素依赖型葡萄糖处理和减少肝脏葡萄糖输出。吡格列酮不是一个胰岛素促分泌素。吡格列酮是一种受体激动剂为过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)。PPAR对胰岛素受体组织中发现的重要行动等脂肪组织,骨骼肌和肝脏。激活PPARγ核受体调节转录的胰岛素反应基因参与葡萄糖和控制脂质新陈代谢。
吡格列酮在糖尿病动物模型,降低了高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症等胰岛素抵抗状态的特征2型糖尿病。吡格列酮产生的代谢变化导致增加胰岛素依赖型的响应性组织,观察到大量的胰岛素抵抗动物模型。
由于吡格列酮增强循环胰岛素(通过减少的影响胰岛素抵抗),它不低血糖在动物模型中缺乏内源性胰岛素。
盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍改善2型糖尿病患者的糖耐量,降低基底和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍降低肝葡萄糖生产,减少肠道吸收的葡萄糖,并改善胰岛素敏感性通过增加外围葡萄糖摄取和利用。二甲双胍不能产生低血糖症在2型糖尿病患者或健康受试者(除了在特定情况下,明白了警告和预防措施),不会引起高胰岛素血。与二甲双胍治疗,胰岛素的分泌保持不变,而空腹胰岛素水平和为期一天的血浆胰岛素反应可能会减少。
药效学
吡格列酮
临床研究表明,吡格列酮改善胰岛素敏感性在胰岛素抵抗患者。吡格列酮增强细胞对胰岛素的响应能力,增加胰岛素依赖型葡萄糖处理和改善肝脏对胰岛素的敏感性。在2型糖尿病患者,降低胰岛素抵抗产生的吡格列酮导致较低的血糖浓度,降低血浆胰岛素浓度,降低糖化血红蛋白值。对照临床试验中,吡格列酮添加剂联合使用时对血糖控制的影响磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素(见临床研究]。
血脂异常患者中与吡格列酮的临床试验。总的来说,与吡格列酮治疗的患者已经意味着减少血清甘油三酸酯,意味着增加高密度脂蛋白胆固醇,没有意思的变化一致低密度脂蛋白和总胆固醇。没有确凿的证据macrovascular利益与吡格列酮或其他抗糖尿病的药物治疗(见警告和预防措施和不良反应]。
在一项26周、安慰剂对照,dose-ranging单一疗法研究中,意味着血清甘油三酯下降15毫克,吡格列酮和45 30毫克剂量组相比安慰剂组平均增加。的意思是高密度脂蛋白胆固醇增加更大程度上与吡格列酮治疗的患者比服用安慰剂的病人。没有一致的差异对低密度脂蛋白和总胆固醇与吡格列酮治疗的患者相比,服用安慰剂(见表16)。
表16:脂质在26周的安慰剂对照单方Dose-Ranging研究
| 安慰剂 | 吡格列酮15毫克每日一次 | 吡格列酮30毫克每日一次 | 吡格列酮45毫克每日一次 | |
| 甘油三酸酯(mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| 基线(平均) | 263年 | 284年 | 261年 | 260年 |
| 从基线变化百分比(调整意味着*) | 4.8% | -9.0% __ | -9.6% __ | -9.3% __ |
| 高密度脂蛋白胆固醇(mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
| 基线(平均) | 42 | 40 | 41 | 41 |
| 从基线变化百分比(调整意味着*) | 8.1% | 14.1% __ | 12.2% | 19.1% __ |
| 低密度脂蛋白胆固醇(mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
| 基线(平均) | 139年 | 132年 | 136年 | 127年 |
| 从基线变化百分比(调整意味着*) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6.0% |
| 总胆固醇(mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| 基线(平均) | 225年 | 220年 | 223年 | 214年 |
| 从基线变化百分比(调整意味着*) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
| *调整基线,汇集中心,汇集中心治疗交互 †p < 0.05和安慰剂 |
||||
在其他两个单一疗法研究(16周和24周)和与二甲双胍联合治疗的研究(16周和24周),结果通常是与上面的数据一致。
药物动力学
吸收
ACTOPLUS见面
生物等效性研究的ACTOPLUS 15毫克/ 500毫克和15毫克/ 850毫克,曲线下的面积(AUC)和最大浓度(Cmax)吡格列酮和二甲双胍单剂量后组件的组合平板与二甲双胍能够bioequivalent ACTOS 15毫克与此同时管理(500毫克或850毫克)在健康受试者在禁食条件下平板电脑。
管理ACTOPLUS 15毫克/ 850毫克会见了吡格列酮的食物导致没有改变整体曝光。与二甲双胍在AUC没有变化;然而,意味着血清二甲双胍的浓度峰值下降了28%,与食品管理。延迟时间为这两个组件观察血清浓度峰值(二甲双胍吡格列酮1.9小时和0.8小时)美联储的条件下。这些变化不太可能是临床意义重大。
吡格列酮
每日一次后服用吡格列酮,稳态血清浓度的吡格列酮和其主要活性代谢产物,M-III(酮吡格列酮的衍生物)和M-IV(羟基吡格列酮的衍生物),实现在七天之内。在稳态,M-III和M-IV达到血清浓度等于或大于吡格列酮。在稳定状态,在2型糖尿病患者和健康志愿者,吡格列酮由大约30%到50%的峰值总吡格列酮(吡格列酮+活性代谢物)和血清浓度AUC总数的20%至25%。
Cmax, AUC,槽血清浓度(Cmin)吡格列酮和M-III M-IV,增加比例与注射剂量的15毫克,每天30毫克。
吡格列酮的吡格列酮的口服后,达峰时间是两小时内。食物延误达峰时间三到四个小时,但不改变吸收的程度(AUC)。
盐酸二甲双胍
500毫克的绝对生物利用度二甲双胍片在禁食条件下大约是50% - -60%。研究使用单一口服500毫克到1500毫克的剂量二甲双胍片,和850毫克到2550毫克,表明缺乏剂量比例随着剂量增加,这是由于减少吸收,而不是消除的变更。在通常的临床剂量和剂量二甲双胍的时间表,稳态等离子体浓度二甲双胍在24至48小时内到达,一般< 1微克/毫升。控制临床试验期间,二甲双胍离子水平最大不超过5微克/毫升,即使在最大剂量。
食物减少二甲双胍吸收的速度和程度,意味着Cmax低40%,AUC,低25%和35分钟延长后的达峰时间管理一个850毫克平板二甲双胍的食物,而同样的平板强度空腹服用。这些减少的临床意义尚不清楚。
分布
吡格列酮
平均表观分布容积(Vd / F)吡格列酮的单剂后政府0.63±0.41 (±SD) L /公斤的体重。吡格列酮是广泛蛋白质绑定在人类血清(> 99%),主要是血清白蛋白。吡格列酮还结合其他血清蛋白质,但较低的亲和力。M-III和M-IV也广泛结合血清白蛋白(> 98%)。
盐酸二甲双胍
Vd / F(二甲双胍后单一口服850毫克剂量的速释二甲双胍平均654±358 l .二甲双胍可忽视地绑定到等离子体蛋白质。二甲双胍分区成红细胞,最有可能作为时间的函数。
新陈代谢
吡格列酮
吡格列酮是由羟基化广泛代谢和氧化;硫酸代谢物也部分地转化为葡糖苷酸或共轭。代谢物M-III和M-IV是人类的主要循环活性代谢物。
在体外数据表明,涉及多个CYP亚型吡格列酮包括CYP2C8代谢,在较小程度上,CYP3A4和额外的贡献从各种其他亚型,主要包括肝外CYP1A1。在活的有机体内吡格列酮的研究结合二甲苯氧庚酸,强烈CYP2C8抑制剂,表明吡格列酮是CYP2C8衬底(见剂量和管理和药物的相互作用]。尿6ß-hydroxycortisol /皮质醇在与吡格列酮治疗的患者比率测量表明,吡格列酮并不是一个强大的CYP3A4酶诱导物。
盐酸二甲双胍
静脉注射单剂量在健康受试者的研究表明,二甲双胍是排泄尿液中不变,不经过肝脏代谢(在人类还没有发现代谢物)也胆排泄。
排泄和消除
吡格列酮
口服后,大约有15%到30%的吡格列酮剂量是尿液中恢复过来。肾脏消除吡格列酮可以忽略不计,药物主要是代谢产物的排泄出来和他们的配合。据推测,大部分的口服剂量到排出胆汁不变或代谢物和消除粪便。
平均血清半衰期吡格列酮(t½)及其代谢物(M-III和M-IV)从3到7小时,16到24小时,分别。吡格列酮有明显的间隙,CL / F,计算5至7 L /人力资源。
盐酸二甲双胍
肾清除率是大约3.5倍肌酐清除率(CLcr),这表明肾小管分泌的主要途径是二甲双胍消除。口服后,大约90%的吸收药物消除通过肾路线在第一个24小时,用等离子体消除t½大约6.2小时。在血液中,消除t½大约是17.6小时,这表明红细胞质量可能是一个隔层分布。
特定的人群
肾功能损害
吡格列酮
吡格列酮的血清消除半衰期,M-III M-IV中度患者保持不变(CLcr 30至50毫升/分钟)和严重(CLcr < 30 mL / min)肾功能损害受试者相比,肾功能正常。因此,不需要肾功能损害患者的剂量调整。
盐酸二甲双胍
患者的肾功能下降(基于CLcr),血浆和血液t½二甲双胍是长期和肾清除率下降比例减少CLcr(见禁忌症和警告和预防措施]。因为二甲双胍是肾功能损害患者的禁忌,ACTOPLUS相遇也是这些患者的禁忌。
肝损伤
吡格列酮
患者与健康对照组相比,肝脏功能受损(Child-Turcotte-Pugh年级B / C)有一个近似减少45%吡格列酮和总吡格列酮(吡格列酮、M-III M-IV)意味着Cmax但没有改变意味着AUC值。因此,没有剂量调整患者的肝损伤是必需的。
上市后的报告肝衰竭吡格列酮和临床试验通常排除患者血清ALT >参考范围的上限的2.5倍。在患者使用ACTOPLUS会见了谨慎肝脏疾病(见警告和预防措施]。
盐酸二甲双胍
没有在主题进行药代动力学研究二甲双胍与肝损伤。使用二甲双胍的患者的肝损伤与某些情况下的有关乳酸酸中毒。ACTOPLUS遇到不推荐患者肝损伤(见警告和预防措施]。
老年患者
吡格列酮
在健康的老年人,吡格列酮的Cmax没有明显不同,但AUC值高出大约21%比那些年轻的学科。吡格列酮的均值t½也延长老年人(约10小时)相比年轻受试者(约7小时)。这些变化并不会被视为临床相关的级。
盐酸二甲双胍
有限的数据控制二甲双胍在健康老年人的药代动力学研究表明,总CL / F是降低,t½延长,Cmax增加,而健康的年轻学科。从这些数据看来,二甲双胍药物动力学的变化老化主要是由肾功能的变化。
适用于所有的病人,ACTOPLUS满足老年患者的治疗不应启动,除非CLcr测量表明肾功能不减少(见警告和预防措施]。
儿科
吡格列酮
吡格列酮在小儿患者的安全性和有效性尚未建立。ACTOPLUS遇到不推荐用于儿童患者(见使用在特定的人群]。
盐酸二甲双胍
经过政府的单一口服二甲双胍500毫克平板与食物,几何平均数Cmax二甲双胍和AUC差别小于5%儿童2型糖尿病患者(12 - 16岁)和性别和weight-matched健康成年人(20到45岁),肾功能正常。
性别
吡格列酮
吡格列酮的平均Cmax和AUC值增加20%到60%的女性与男性相比。对照临床试验中,糖化血红蛋白减少从基线通常是更大的女性比男性(平均平均差在糖化血红蛋白0.5%)。因为每个病人的具体治疗应该达到血糖控制,不推荐仅根据性别调整剂量。
盐酸二甲双胍
二甲双胍药代动力学参数正常受试者之间没有显著差异和2型糖尿病患者当分析根据性别(男性= 19岁女性= 16)。同样,在控制2型糖尿病患者的临床研究,二甲双胍的降糖药效果相当的男性和女性。
种族
吡格列酮
药代动力学数据在不同民族并不可用。
盐酸二甲双胍
没有研究二甲双胍药代动力学参数根据种族已经执行。对照临床研究中二甲双胍的2型糖尿病患者,降糖药效果类似于白人(n = 249),黑人(n = 51)和西班牙裔(n = 24)。
药物之间相互作用
特定的药代动力学与ACTOPLUS药物相互作用的研究尚未进行会面,尽管这样的研究已经进行了单独的吡格列酮和二甲双胍组件。
吡格列酮
表17:吡格列酮的影响共同服用其他药物的系统性接触
| 吡格列酮给药方案(mg) * | Coadministered药物 | ||||
| 名称和剂量方案 | 改变AUC __ | 改变Cmax __ | |||
| 45毫克(N = 12) | 华法林‡ | ||||
| 每天装载然后维护基于剂量的PT INR值快速的价值= 35±5% | R-Warfarin | ↓3% | ↓2% | ||
| S-Warfarin | ↓1% | ↑1% | |||
| 45毫克(N = 12) | 地高辛 | ||||
| 0.200毫克每天两次(负荷剂量),那么每天0.250毫克(维持剂量,7天) | ↑15% | ↑17% | |||
| 45毫克每日21天(N = 35) | 口服避孕药 | ||||
| (炔雌醇(EE) 0.035毫克加炔诺酮(NE) 1毫克]21天 | EE | ↓11% | ↓13% | ||
| 不 | ↑3% | ↓7% | |||
| 45毫克(N = 23) | 盐酸非索非那定 | ||||
| 60毫克每日两次,7天 | ↓30% | ↑37% | |||
| 45毫克(N = 14) | 格列吡嗪 | ||||
| 5毫克每日7天 | ↓3% | ↓8% | |||
| 45毫克每天8天(N = 16) | 二甲双胍 | ||||
| 在8天1000毫克单剂量 | ↓3% | ↓5% | |||
| 45毫克(N = 21) | 咪达唑仑 | ||||
| 在15天7.5毫克单剂量 | ↓26% | ↓26% | |||
| 45毫克(N = 24) | 雷尼替丁 | ||||
| 150毫克每日两次7天 | ↑1% | ↓1% | |||
| 45毫克每天4天(N = 24) | 硝苯地平呃 | ||||
| 30毫克每日4天 | ↓13% | ↓17% | |||
| 45毫克(N = 25) | 阿托伐他汀钙 | ||||
| 80毫克每日7天 | ↓14% | ↓23% | |||
| 45毫克(N = 22) | 茶碱 | ||||
| 400毫克每日两次7天 | ↑2% | ↑5% | |||
| *每天7天,除非另有注明 __ %的变化(有/没有coadministered药物和没有改变= 0%);符号↑、↓表明暴露增加和减少,分别 ‡吡格列酮没有临床意义上的影响凝血酶原时间 |
|||||
表18:Coadministered药物对吡格列酮的影响系统性风险
| Coadministered药物和给药方案 | 吡格列酮 | ||
| 剂量方案(mg) * | 改变ACC __ | 改变Cmax __ | |
| 二甲苯氧庚酸连续2天每天两次600毫克(N = 12) | 15毫克单剂量 | ↑3.2倍‡ | ↑6% |
| 酮康唑200毫克每日两次,七天(N = 28) | 45毫克 | ↑34% | ↑14% |
| 利福平连续5天每天600毫克(N = 10) | 30毫克单剂量 | ↓54% | ↓5% |
| 盐酸非索非那定60毫克每日两次,7天(N = 23) | 45毫克 | ↑1% | 0% |
| 连续4天每天两次150毫克雷尼替丁(N = 23) | 45毫克 | ↓13% | ↓16% |
| 硝苯地平ER 30毫克每天7天(N = 23) | 45毫克 | ↑5% | ↑4% |
| 阿托伐他汀钙80毫克每天7天(N = 24) | 45毫克 | ↓24% | ↓31% |
| 茶碱连续7天每天两次400毫克(N = 22) | 45毫克 | ↓4% | ↓2% |
| *每天7天,除非另有注明 †意味着比(有/没有coadministered药物和没有改变= 1-fold)变化百分比(有/没有coadministered药物和没有改变= 0%);符号↑、↓表明暴露增加和减少,分别 ‡吡格列酮的半衰期增加从8.3小时到22.7小时二甲苯氧庚酸的存在(见剂量和管理和药物的相互作用] |
|||
表19:Coadministered药物对等离子体的影响二甲双胍系统性风险
| Coadministered药物 | Coadministered药物的剂量 | 剂量二甲双胍* | 几何平均数比(比有/没有coadministered药物)= 1.00没有影响 | |
| AUC __ | Cmax | |||
| 没有所需的剂量调整如下: | ||||
| 格列本脲 | 5毫克 | 500毫克§ | 0.98‡ | 0.99‡ |
| 呋喃苯胺酸 | 40毫克 | 850毫克 | 1.09‡ | 1.22‡ |
| 硝苯地平 | 10毫克 | 850毫克 | 1.16 | 1.21 |
| 普萘洛尔 | 40毫克 | 850毫克 | 0.90 | 0.94 |
| 布洛芬 | 400毫克 | 850毫克 | 1.05‡ | 1.07‡ |
| 阳离子药物被肾小管分泌可能会减少二甲双胍消除:(见小心使用警告和预防措施和药物的相互作用]。 | ||||
| 西咪替丁 | 400毫克 | 850毫克 | 1.40 | 1.61 |
| 碳酸酐酶抑制剂可能会引起代谢酸中毒小心:使用(见警告和预防措施和药物的相互作用]。 | ||||
| 托吡酯 | 100毫克帕拉; | 500毫克¶ | 1.25¶ | 1.17 |
| *所有二甲双胍和coadministered被投入在单一剂量的药物 __ AUC = AUC0 -∞ ‡比算术意味着§盐酸二甲双胍延长释放平板电脑,500毫克 ¶在稳态与托吡酯100毫克每12小时,二甲双胍500毫克每12小时;AUC = AUC0-12h |
||||
表20:二甲双胍对Coadministered药物系统性风险
| Coadministered药物 | Coadministered药物的剂量 | 剂量二甲双胍* | 几何平均数比(比有/没有coadministered药物)= 1.00没有影响 | |
| AUC __ | Cmax | |||
| 没有所需的剂量调整如下: | ||||
| 格列本脲 | 5毫克 | 500毫克§ | 0.78‡ | 0.63‡ |
| 呋喃苯胺酸 | 40毫克 | 850毫克 | 0.87‡ | 0.69‡ |
| 硝苯地平 | 10毫克 | 850毫克 | §1.10 | 1.08 |
| 普萘洛尔 | 40毫克 | 850毫克 | §1.01 | 0.94 |
| 布洛芬 | 400毫克 | 850毫克 | 0.97¶ | 1.01¶ |
| 西咪替丁 | 400毫克 | 850毫克 | §0.95 | 1.01 |
| *所有二甲双胍和coadministered被投入在单一剂量的药物 __ AUC = AUC0 -∞ ‡比算术方法,假定值的差异< 0.05§AUC0-24hr报道 ¶比算术的意思 |
||||
动物毒理学和/或药理学
心脏扩大一直在观察小鼠(100毫克/公斤),老鼠(4毫克/公斤以上)和狗(3毫克/公斤)与盐酸吡格列酮口服治疗(约11,一个,两次最大建议人类口服剂量的老鼠,老鼠,和狗,分别基于mg / m²)。在为期一年的老鼠的一项研究中,与毒品有关的早期死亡由于明显的心脏功能障碍发生在口服剂量为160毫克/公斤/天(约35倍的最大推荐人类基于mg / m²口服剂量)。心脏扩大在13周研究猴子的口服剂量的8.9毫克/公斤以上(大约四倍最大建议人类口服剂量基于mg / m²),但不是在52周研究口服剂量多达32毫克/公斤(约13倍的最大推荐人类基于mg / m²口服剂量)。
临床研究
患者血糖控制不足与饮食和锻炼
在24周,随机、双盲临床试验,600 2型患者糖尿病单独控制饮食和锻炼不足(平均基线糖化血红蛋白8.7%)随机ACTOPLUS满足15/850毫克,吡格列酮15毫克,或二甲双胍850毫克每日两次。显著改善糖化血红蛋白和空腹血糖(台塑)患者中观察到ACTOPLUS遇到相比单独或吡格列酮二甲双胍(见表21)。
表21:血糖参数24周的研究ACTOPLUS在2型糖尿病患者与饮食和运动控制的不足
| 参数 | 治疗组 | ||
| ACTOPLUS满足15/850毫克每日两次 | 吡格列酮15毫克每日两次 | 二甲双胍850毫克每日两次 | |
| 糖化血红蛋白(%) | N = 188 | N = 162 | N = 193 |
| 基线(平均) | 8.9 | 8.7 | 8.7 |
| 从基线(调整意味着*) | -1.8 | -1.0 | -1.0 |
| 区别ACTOPLUS相遇(调整意味着*)95%置信区间 | 0.9 __ (0.5,1.2) | 0.8 __ (0.5,1.2) | |
| %的患者糖化血红蛋白≤7% | 64年 | 47 | 39 |
| 空腹血浆葡萄糖(mg / dL) | N = 196 | N = 176 | N = 202 |
| 基线(平均) | 177年 | 171年 | 171年 |
| 从基线(调整意味着*) | -40年 | -22年 | -25年 |
| 区别ACTOPLUS相遇(调整意味着*)95%置信区间 | 28日18 __(8日) | 15 __ (25) | |
| *调整基线 †p≤0.05和ACTOPLUS满足 |
|||
病人以前用二甲双胍治疗
吡格列酮的疗效和安全性插件二甲双胍治疗是建立在两个临床研究。生物等效性的ACTOPLUS会见coadministered吡格列酮和二甲双胍片ACTOPLUS遇到优势(见了临床药理学]。
两个临床试验测试包括作为插件吡格列酮二甲双胍治疗2型糖尿病患者在任何剂量二甲双胍,单独或结合抗糖尿病的代理。所有其他抗糖尿病的特工被撤销前至少三周开始研究治疗。
在第一个试验中,328名患者被随机分配接受30毫克的吡格列酮或安慰剂一旦每天16周除了他们当前的二甲双胍治疗。作为附加吡格列酮二甲双胍治疗产生显著提高糖化血红蛋白和台塑端点与安慰剂相比附加二甲双胍(见表22)。
表22:血糖参数在16周的安慰剂对照,附加二甲双胍审判
| 安慰剂+二甲双胍 | +二甲双胍吡格列酮30毫克 | |
| 总人口 | ||
| 糖化血红蛋白(%) | N = 153 | N = 161 |
| 基线(平均) | 9.8 | 9.9 |
| 从基线(调整意味着*) | 0.2 | -0.6 |
| 不同于安慰剂+二甲双胍(调整意味着*)95%置信区间 | -0.8 __ (-1.2,-0.5) | |
| 空腹血浆葡萄糖(mg / dL) | N = 157 | N = 165 |
| 基线(平均) | 260年 | 254年 |
| 从基线(调整意味着*) | 5 | -43年 |
| 不同于安慰剂+二甲双胍(调整意味着*)95%置信区间 | -38 __ (-49,-26) | |
| *调整基线,汇集中心,汇集中心治疗交互 †p≤0.05 v s安慰剂+二甲双胍 |
||
在第二次试验中,827名患者被随机分配接受30毫克或吡格列酮的45毫克每天一次24周除了他们当前的二甲双胍治疗。基线的减少意味着在24周在糖化血红蛋白是0.8%,30毫克剂量为1.0%,45毫克剂量(见表23)。基线的减少意味着在24周在台塑38 mg / dL 30毫克的剂量和51 mg / dL 45毫克剂量。
表23:血糖参数在24周附加研究二甲双胍
| +二甲双胍吡格列酮30毫克 | 45毫克+二甲双胍吡格列酮 | |
| 总人口 | ||
| 糖化血红蛋白(%) | N = 400 | N = 398 |
| 基线(平均) | 9.9 | 9.8 |
| 从基线(调整意味着*) | -0.8 | -1.0 |
| 区别30毫克每日吡格列酮+二甲双胍(调整意味着*)(95%置信区间) | -0.2 (-0.5,0.1) | |
| 空腹血浆葡萄糖(mg / dL) | N = 398 | N = 399 |
| 基线(平均) | 233年 | 232年 |
| 从基线(调整意味着*) | -38年 | -51年 |
| 区别30毫克每日吡格列酮+二甲双胍(调整意味着*)(95%置信区间) | -12年__ (-21 4) | |
| 95% CI = 95%置信区间*调整基线,汇集中心,汇集中心治疗交互 __ p≤0.05 v s。30毫克每日吡格列酮+二甲双胍 |
||
吡格列酮和二甲双胍治疗效果的观察到病人无论剂量二甲双胍。
患者信息
ACTOPLUS见面
(ak-TO-plus-met)
(盐酸吡格列酮和二甲双胍)平板电脑
仔细阅读这个用药指南在您开始ACTOPLUS相遇之前,每次你得到补充。可能会有新的信息。这些信息不能代替与你的医生讨论你的身体状况或者治疗。如果你有任何问题关于ACTOPLUS满足,问你的医生或药剂师。
最重要的信息是什么我应该知道ACTOPLUS见面吗?
ACTOPLUS遇到能导致严重的副作用,包括:
- 新的或更糟的是心力衰竭。吡格列酮的药品ACTOPLUS满足,可以使你的身体保持额外的流体(液体潴留),导致肿胀(水肿)和体重增加。额外的体液能做些或导致心脏问题更糟心脏衰竭。心脏衰竭意味着你的心不泵血。
- 不采取ACTOPLUS见面如果你有严重的心脏衰竭
- 如果你有心脏衰竭症状(如呼吸急促或肿胀),即使这些症状并不严重,ACTOPLUS遇到可能并不适合你。
马上打电话给你的医生如果你有下列:
- 肿胀或液体潴留,尤其是在脚踝和腿
- 气短或呼吸困难,特别是当你躺下
- 异常快速的体重增加
- 不寻常的疲劳
- 乳酸酸中毒。二甲双胍,ACTOPLUS药物之一,可引起罕见但严重的条件乳酸酸中毒(血液中的酸的积累),可以导致死亡。乳酸酸中毒是一个医疗紧急情况,必须在医院接受治疗。
马上打电话给你的医生如果你有下列症状,这可能是乳酸酸中毒的迹象:
- 你觉得弱或累了
- 你有不寻常的(不正常)肌肉疼痛
- 你有胃痛、恶心或呕吐
- 你有呼吸困难
- 你觉得头晕或头昏眼花
- 你有一个缓慢的或不规则的心跳
大多数人与二甲双胍乳酸酸中毒有其他事情,结合二甲双胍,导致乳酸酸中毒。告诉你的医生如果你有任何的追随者,因为你有更高的机会获得乳酸酸中毒ACTOPLUS见面如果你:
- 有肾脏问题或肾脏受到一定的影响吗x射线测试使用注射染料。人的肾脏不能正常工作不应该ACTOPLUS满足
- 有肝病
- 经常喝酒或喝很多酒在短期“狂欢”喝
- 得到脱水(失去大量的体液)。这可能发生,如果你生病发烧,呕吐或腹泻。脱水也可以发生在你身上汗水很多活动或运动,不喝足够的液体
- 手术
- 有一个心脏病、严重感染或中风
- 80岁以上,没有肾脏测试
避免有问题的最佳方式与二甲双胍乳酸酸中毒是告诉你的医生如果你有任何的问题在上面的列表中。医生可能会决定停止ACTOPLUS见过一段时间如果你有任何的这些事情。
ACTOPLUS遇到有其他严重的副作用。看到“ACTOPLUS遇到可能的副作用是什么?”
ACTOPLUS遇到是什么?
ACTOPLUS遇到包含两个处方糖尿病药物吡格列酮(ACTOS)和盐酸二甲双胍(二甲双胍能够)。ACTOPLUS可以会见了饮食和锻炼来改善血糖(葡萄糖)控制在成人2型糖尿病。
ACTOPLUS遇到了不适合的人1型糖尿病。
ACTOPLUS遇到了不适合的人糖尿病酮症酸中毒(酮增加你的血液或尿液)。
现在还不知道如果ACTOPLUS满足安全有效18岁以下的儿童。ACTOPLUS遇到不推荐用于儿童。
不应该ACTOPLUS碰到谁了?
看到“最重要的信息是什么我应该知道ACTOPLUS见过?”
不采取ACTOPLUS见面如果你:
- 有严重的心脏衰竭
- 对吡格列酮二甲双胍,或任何ACTOPLUS成分的满足。看到这个用药指南ACTOPLUS满足成分的完整列表
- 肾脏不正常工作了吗
- 一种叫做代谢性酸中毒,包括糖尿病酮症酸中毒。应该治疗糖尿病酮症酸中毒胰岛素
告诉你的医生之前ACTOPLUS遇到了如果你有任何的这些条件。
我应该告诉我的医生采取ACTOPLUS之前见过吗?
在你把ACTOPLUS相遇之前,告诉你的医生如果你:
- 有心脏衰竭
- 有肾脏问题
- 要对x射线染料注入静脉,CAT扫描,心脏研究,或其他类型的扫描
- 会经历一次手术吗
- 喝很多酒(所有时间或短酗酒)
- 1型(“少年”)糖尿病或糖尿病酮症酸中毒
- 有一个类型的糖尿病眼病引起肿胀的眼睛(黄斑水肿)
- 有肝病
- 膀胱或有癌症吗
- 怀孕或计划怀孕。现在还不知道如果ACTOPLUS满足会伤害你的出生的婴儿。告诉你的医生如果你怀孕或计划怀孕的最好的方式来控制你血糖水平在怀孕期间
- 是绝经前女性(在“改变生活”)没有定期或在所有时间。ACTOPLUS见面可能会增加怀孕的几率。和你的医生谈谈避孕选择服用ACTOPLUS满足。马上告诉你的医生如果你怀孕时ACTOPLUS满足
- 母乳喂养母乳喂养或计划。现在还不知道如果ACTOPLUS满足进入你的母乳。你和你的医生应该决定你是否需要ACTOPLUS达到或母乳喂养。你不应该做。和你的医生谈谈,最好的方法来控制你的血糖水平,而母乳喂养
告诉你的医生关于你所有的药物,包括处方和在柜台药物、维生素和草药补品。
ACTOPLUS见面和你的一些其他药物可以互相影响。你可能需要ACTOPLUS达到或其他某些药物的剂量改变。
知道你需要的药物。保持你的药物和列表展示给你的医生和药剂师在你开始一个新的药物。他们会告诉你如果是好的ACTOPLUS会见了其他药物。
我该如何把ACTOPLUS见面吗?
- 采取ACTOPLUS遇到完全按照你的医生告诉你
- 你的医生可能需要改变剂量的ACTOPLUS满足。不要改变你的ACTOPLUS遇到剂量,除非你的医生告诉你吗
- ACTOPLUS遇到可能规定单独或与其他糖尿病药物。这将取决于你的血糖控制
- 采取ACTOPLUS会见了餐降低你的肠胃不适的机会
- 如果你错过一剂ACTOPLUS相遇,你的下一个剂量规定,除非你的医生告诉你不同。不要把两个剂量一次第二天
- 如果你把太多ACTOPLUS满足,打电话给你的医生或去最近的医院急诊室
- 如果你的身体压力事故,如发烧、感染或手术,你的糖尿病药物的剂量可能需要被改变。马上打电话给你的医生
- 保持你的饮食和锻炼计划和测试你的血糖经常服用ACTOPLUS满足
- 医生应该做某些血液测试在开始之前,你把ACTOPLUS满足
- 你的医生也应该做的糖化血红蛋白测试来检查你的血糖控制与ACTOPLUS满足
- 你的医生定期检查你的眼睛,而你应该ACTOPLUS满足
ACTOPLUS遇到可能的副作用是什么?
ACTOPLUS见面可能会导致严重的副作用,包括:
- 看到“最重要的信息是什么我应该知道ACTOPLUS见过?”
- 低血糖(低血糖)。这可能发生,如果你不吃,如果你还使用另一个药,降低血糖,或者如果你有一定的医疗问题。头晕、头晕、颤抖、饥饿或可能发生如果你的血糖太低了。打电话给你的医生如果低血糖是一个问题
- 肝脏问题。马上打电话给你的医生如果你有:
- 恶心或呕吐
- 胃疼
- 不寻常或不明原因的疲劳
- 食欲不振
- 尿色深
- 皮肤和眼白发黄的你的眼睛
- 膀胱癌。可能会有增加的机会膀胱癌当你取ACTOPLUS满足。你不应该ACTOPLUS满足如果你正在接受治疗膀胱癌症。马上告诉你的医生如果你有下列症状,膀胱癌症:
- 血液或尿液中的红色
- 增加需要小便
- 疼痛当你小便
- 骨折(骨折)。通常在手里,上臂,或者女性的脚。向你的医生咨询关于如何使你的骨骼保持健康
- 糖尿病眼病和肿胀的眼睛(黄斑水肿)。马上告诉你的医生如果你有任何的改变你的视力。你的医生应该定期检查你的眼睛
- 释放一个卵子从卵巢中一个女人(排卵期)导致怀孕。排卵可能发生在绝经前的女性没有定期每月时期ACTOPLUS遇见。这可以增加你的机会怀孕。
- 低红细胞计数(贫血)。
ACTOPLUS遇到的最常见的副作用包括:
- 冷若症状(上呼吸道感染)
- 肿胀(水肿)
- 腹泻
- 头痛
- 体重增加
告诉你的医生如果你有任何的副作用,让你烦恼或不消失。这些并不是所有的副作用ACTOPLUS满足。有关更多信息,问你的医生或药剂师。
打电话给你的医生对医学建议的副作用。你可能会报告副作用食品及药物管理局FDA在1 - 800 - 1088。
我该如何存储ACTOPLUS遇见?
- 商店ACTOPLUS在68°F到77°F (20°C到25°C)。保持ACTOPLUS在原始容器和保护
保持ACTOPLUS遇到瓶紧密关闭,保持平板干燥
保持ACTOPLUS满足和所有药品放置在儿童无法够到的地方。
一般信息的安全和有效使用ACTOPLUS满足
药物有时规定以外的任何其他目的用药指南中列出。不要使用ACTOPLUS满足不规定的条件。不给别人ACTOPLUS遇见,即使他们有相同的症状。它可能伤害他们。
ACTOPLUS这用药指南总结了最重要的信息。如果你想要更多的信息,与你的医生讨论一下。你可以问你的医生或药剂师的ACTOPLUS遇到信息是为医疗保健专业人员编写的。
更多的信息,访问www.actoplusmet.com或拨打1-877-825-3327。
ACTOPLUS遇到的成分是什么?
活性成分:盐酸吡格列酮和二甲双胍盐酸盐
活性成分:聚维酮,微晶纤维素,croscarmellose钠,硬脂酸镁,2910年hypromellose,聚乙二醇8000,二氧化钛,滑石
格ACTOPLUS武田制药有限公司商标注册会见了美国专利商标局和使用许可下武田制药,美国公司。
这个用药指南已经得到美国食品和药物管理局的批准。
